Зачем читать медицинские статьи? 4 страница

также написал, что не «точит на нас зуба» и готов начать всю работу заново. Его статья осталась неопубликованной, но этот человек является истинным (и очень редким) ученым.

Оценка методологического качества статьи (критическая оценка) была детально описана в руководствах по доказательной медицине^3,7, в частности в «Руководстве по использованию медицинской литературы» Д. Сакетта и соавт. в журнале Американской медицинской ассоциации³². На­писанные этими авторами структурированные руководства на тему, как сле­дует читать статьи по лечению, диагностике, скринингу, прогнозу, этиоло­гии, уходу за больным, экономическому анализу, многие специалисты рассматривают как проверочные листы для критической оценки. В Прило­жении 1 вы найдете несколько таких проверочных листов, которые я сфор­мулировала на основании руководств по использованию медицинской литературы, приведенных в конце этой главы, а также с учетом собствен­ных идей. Если вы давно читаете медицинские журналы, то пояснять эти проверочные листы вам не нужно. Если при чтении медицинской статьи у вас все-таки возникают трудности, ознакомьтесь с вопросами в следующем разделе.

3.2. Три первых вопроса

Вопрос 1. Зачем авторы проводили это исследование и какую ги­потезу они проверяли?

Во введении статьи должны быть коротко объяснены предпосыл­ки проведения данного исследования. Например, «введение спиц при переломах костей у детей — частая процедура, нередко заменяющая опе­ративное вмешательство». После этого заявления должен быть пред­ставлен краткий обзор литературы, например «проспективное иссле­дование введения спиц, выполненное Гупта и Брауном, показало, что...». К сожалению, авторы часто забывают поместить свое исследование в определенный контекст, поскольку к моменту написания статьи история изучаемого вопроса уже хорошо им известна.

Если гипотеза, которую тестируют авторы, не оговорена во введе­нии, ее следует четко сформулировать в разделе «Методы». Например, «это исследование направлено на изучение безопасности и приемлемо­сти грыжесечения в дневном стационаре по сравнению с обычным хи­рургическим стационаром». Это важное предложение иногда упускают или «прячут» где-нибудь в глубине абзаца. Обычно авторы формулиру­

ют отрицательную гипотезу, например: «Назначение метформина в до­полнение к максимальной дозе препарата из группы сульфонилмочеви-ны не приводит к улучшению метаболического контроля при сахарном диабете II типа» — такую гипотезу называют нулевой.

Авторы исследования в действительности редко верят в нулевую гипо­тезу. Они стремятся продемонстрировать различие между двумя группами в исследовании следующим образом: «Допустим, что разницы нет; давайте попробуем опровергнуть эту гипотезу». Согласно учению Карла Поппера, этот гипотезо-дедуктивный подход (выдвижение опровержимой гипо­тезы с последующей ее проверкой) является сутью научного метода.

Если вы не обнаружили гипотезы при чтении раздела «Методы», воз­можно, вы найдете ее в первом абзаце раздела «Обсуждение». Тем не ме­нее следует помнить, что не все исследования (даже хорошие) спланирова­ны для изучения одной определенной гипотезы. Качественные исследования также достоверны и необходимы, как и более распространенные количе­ственные. Эти исследования направлены на определенный вопрос в широ­ком аспекте с целью выработки (или пересмотра) гипотезы и расстановки приоритетов для проведения последующих работ. Такие исследования рас­смотрены в главе 11. Даже количественные исследования (о которых идет речь ниже) сейчас рассматриваются как нечто большее, чем просто про­верка гипотезы. Как обсуждается в разделе 5.5, гораздо важнее гово­рить о силе доказательств, касающихся конкретного вопроса, а не про­сто о подтверждении или опровержении гипотезы.

Вопрос 2. Какого типа проведенное исследование?

Сначала следует установить, какое исследование описано в статье— первичное или вторичное. Первичные исследования приводят данные «из первых рук», во вторичных исследованиях пытаются обобщить сведения и вывести заключения на основе первичных. Первичные исследования, составляющие большинство публикаций в медицинских журналах, под­разделяют на 3 категории:

• Эксперименты (experiment), в которых проводят опыты на жи­вотных или добровольцах в искусственных и контролируемых ус­ловиях.

• Клинические испытания (clinical trial), при которых вмешатель­ство, например лекарственная терапия, проводят на группе паци­ентов с последующим ее наблюдением.

• Исследования (survey), при которых что-либо измеряют в группе па­циентов, работников здравоохранения или в других группах людей.

Самые распространенные типы клинических испытаний и исследова­ний обсуждаются в последующих разделах этой главы. Убедитесь, что вы понимаете все термины, используемые при описании дизайна исследо­вания (врезка. 3.2).

Вторичные исследования

• Обзоры, подробно рассмотренные в главе 8, подразделяют на:

— несистематические, обобщающие результаты первичных иссле­дований;

— систематические, также обобщающие результаты первичных исследований, но на основе жесткой и заранее определенной мето­дологии;

— мета-анализы, обобщающие количественные данные несколь­ких исследований (как минимум двух).

• Клинические рекомендации рассмотрены в главе 9. В них сфор­мулированы выводы из первичных исследований, касающиеся тре­бований к действиям врачей.

• Анализ принятия решений подробно рассмотрен в других источ­никах^16,17,34. На основе результатов первичных исследований он позволяет создавать вероятностные подходы к управлению здра­воохранением или распределению ресурсов (как для работников здравоохранения, так и для пациентов); строить «дерево» реше­ний, которые принимают врачи, пациенты или администраторы при выборе способов лечения или при распределении ресурсов.

• Экономический анализ рассмотрен в главе 10. Используя резуль­таты первичных исследований, он позволяет делать выводы о це­лесообразности финансирования определенных вмешательств.

Вопрос 3. Адекватен ли дизайн исследования изучаемому явлению?

Примеры вопросов, на которые можно ответить с помощью различных типов первичных исследований, приведены в последующих разделах.

Часто возникает вопрос: действительно ли рандомизированное конт­ролируемое испытание (см. раздел 3.3) — наилучший метод проверки ги­потезы, и если исследование не было таковым, то почему оно должно им быть. До принятия поспешных выводов следует решить, какая область затронута в данном клиническом исследовании (врезка 3.3). Затем спро­сите, использовался ли правильный дизайн исследования для ответа на поставленный вопрос в данной области. Более подробная информация (многие находят ее сложной, пока не привыкнут ей пользоваться) при-

водится на Интернет-сайте Оксфордского центра доказательной меди­цины³⁸ или в статьях этой же группы исследователей³⁹.

В большинстве исследований речь идет о лечении и/или диагности­ке, скрининге, прогнозе и этиологии заболевания (см. врезку 3.3).

3.3. Рандомизированные контролируемые испытания

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участни­ков случайным образом распределяют по группам с помощью процес­са, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие — в контрольную (на­пример, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут на-

блюдение в течение определенного времени и проводят анализ исхо­дов, формулируемых в начале исследования (например, летальный ис­ход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимо­го вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловлавливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на прак­тике все не так гладко.

Некоторые публикации, в которых сообщают о сравнении опытной и контрольной групп, на самом деле не являются рандомизированными испытаниями. Их обозначают как «другие контролируемые клиничес­кие испытания» — термин, используемый для сравнительных исследо­ваний, при которых пациентов распределяют в опытную и контрольную группы неслучайным образом. Такая ситуация может возникнуть, на­пример, при невозможности случайного распределения пациентов по техническим или этическим соображениям. Проблемы неслучайного распределения участников по группам обсуждаются в разделе 4.4 в свя­зи с определением возможности статистического сравнения двух групп в испытании.

Некоторые исследования занимают промежуточное положение меж­ду рандомизированными и нерандомизированными. В подобных ситуа­циях рандомизация проведена не вполне случайно (как, например, в слу­чае с использованием последовательно пронумерованных с внешней стороны конвертов, каждый из которых имеет внутри случайный номер, присвоенный компьютером), а с упрощениями, позволяющими врачу узнать, в какой группе окажется пациент до принятия решения ран-домизировать пациента. Подобный подход способствует увеличению вероятности систематической ошибки (смещения) — врач может вклю­чить пациента в исследование, полагая, что пациенту может стать лучше от проводимого лечения. Исследователь может подсознательно не вклю­чить в группу, получающую плацебо, пациентов с тяжелыми заболева­ниями. Примеры неприемлемых методов —рандомизация по последней цифре дня рождения пациента, последовательное размещение (пациента А — в 1-ю группу, пациента В — во 2-ю группу и т.д.), или по дате поступления пациента в клинику (все пациенты, поступившие за эту неделю — в группу А, за следующую — в группу Б, и т.д.)⁴.

Ниже приведены примеры клинических вопросов, на которые лучший ответ дает РКИ, а также могут и должны дать другие типы исследований. • Лучше ли данный лекарственный препарат по сравнению с плаце­бо или другим препаратом при данном заболевании.

Врезка 3.4. Преимущества рандомизированных контролируемых испытаний

• Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственно­го препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе па­циентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50—60 лет)

• Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы ре­шили провести исследование)

• Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсифика­цию, а не подтвердить собственную гипотезу; см. раздел 3.2)

• Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп (см. ниже, а также раздел 4.4)

• Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирова­ние количественных результатов из нескольких подобных исследований), см. раздел 8.3

• Лучше ли новая хирургическая процедура по сравнению с обще­принятым подходом, используемым в настоящее время.

• Лучше ли брошюра по сравнению с устными рекомендациями вра­ча, для принятия больным участия в выборе собственного лечения.

• Приведет ли замена маргарина с высоким содержанием насыщен­ных жиров на маргарин с высоким содержанием полиненасыщен­ных к изменению концентрации холестерина в сыворотке.

РКП — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследова-ний. Однако это положение истинно (см. раздел 3.8) только при опреде-ленных типах клинических вопросов (см. табл. 3.3 и разделы 3.4—3.7). Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, тера-певтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, по­мнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж осо-бенно если их не проводят) РКП обладают рядом важных недостатков см. врезку 3.5)⁴¹.

Следует помнить, что РКП могут иметь ограниченное применение в результате критериев исключения (ограничивающих набор пациентов в иследование), исследовательской систематической ошибки (выбор па­тентов для исследования из группы, нерепрезентативной по отноше­нию ко всем участникам исследования с определенным состоянием [см. раздел 4.2]), отказ некоторых групп пациентов от участия в исследова-ний анализ только заранее определенных «объективных» исходов, ко-

Врезка 3.5. Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятель­ности:

• многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени (см. раздел 4.6);

• большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские инсти­туты, университеты, правительство или фармацевтические компании, ко­торые в конечном итоге диктуют направление исследований;

• вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки, см. раздел 6.3).

Скрытые систематические ошибки, возникающие при проведении РКП, мо­гут возникать в результате следующих причин:

• несовершенная рандомизация (см. выше)

• отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодныхдля исследования (ис­следователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);

• исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится ослепление, см. раздел 4.5).

торые могут исключать важные качественные аспекты вмешательства (см. главу 11), систематическая ошибка, связанная с преимуществен­ной публикация положительных результатов исследований⁴³. Более того, РКИ могут быть по-разному организованы (хорошо или плохо)⁴⁴, и пос­ле публикации их результаты могут быть искажены некоторыми не в меру активными деятелями науки или широкой общественностью в поисках чудо-препарата⁴⁵. Хотя все эти проблемы могут возникать при проведе­нии других типов исследований, они особенно актуальны для РКИ, ре­зультаты которого преподносят вам как идеальные.

Кроме того, существует множество ситуаций, при которых проведе­ние РКИ либо не нужно, либо непрактично, либо необосновано.

РКИ не нужно проводить:

• при открытии явно успешного вмешательства для состояния с фа­тальным исходом, при котором это вмешательство жизненно необходимо.

• при наличии определенных результатов других РКИ или мета-ана­лизов (положительных или отрицательных, см. раздел 5.5). Неко­торые возразят, что неэтично просить пациентов участвовать в кли­ническом исследовании до систематического обзора литературы с целью выяснения, нужно ли вообще проводить это исследование.

Проведение РКИ нецелесообразно:

• при этической неприемлемости просить согласия пациента участво­вать в исследовании⁴⁶;

• при слишком большом числе пациентов, необходимых для демон­страции выраженной разницы между группами (см. раздел 4.6).

Проведение РКИ необосновано:

• при изучении прогноза заболевания. Для этой цели лучше подхо­дит продольное (когортное) исследование при адекватном наборе исходной группы пациентов (см. раздел 3.4);

• при изучении достоверности диагностического или скринингового теста. Для этой цели лучше подходит «поперечное» исследование с исследованием пациентов с подозрением на соответствующее за­болевание (см. раздел 3.6 и главу 7);

• при изучении качества медицинского ухода без четких критериев его «успешности». Например, при проведении РКИ, сравниваю­щего терапевтические и хирургические методы аборта, критерия­ми успеха можно считать число пациенток с тотальным извлечени­ем эмбриональной ткани, величину кровопотери или интенсивность боли. Сами пациентки могут считать важными совсем другие ас­пекты, например, сведения о том, сколько времени продлится про­цедура, не увидит ли пациентка зародыш или не почувствует ли его извлечение и т.д. Лучший ответ может дать метод качественного исследования¹ (см. главу 11).

Клинические эпидемиологи детально обсудили все эти аспекты^3,6, напомнив нам, что отказ от нерандомизированных исследований мо­жет свидетельствовать о клинической наивности и не всегда, как пола-гают многие, отражает консервативность мышления. В настоящее вре­мя появился рекомендуемый формат публикации РКИ в медицинских журналах, которому нужно стараться следовать, даже если вы проводи-те исследование для собственных целей⁴⁸. Для более подробного обсуж-дениЯ достоинств и недостатков РКИ я рекомендую ознакомиться с пол­ным выпуском Британского медицинского журнала от 31.10.98 (BMJ

1998; 317: 1167—261), а также недавно вышедшей книгой и журналь­ными статьями⁵⁰.

3.4. Когортные исследования

При проведении когортного исследования набирают две или более группы пациентов. Группы различаются по воздействию определенного агента (например, вакцины, лекарственного препарата или токсина ок­ружающей среды). В дальнейшем эти группы наблюдают, отмечая, у ка­кой доли пациентов из каждой группы развивается определенное забо­левание (или наступил другой исход). Период наблюдения в когортных исследованиях обычно исчисляют годами (иногда десятилетиями), по­скольку примерно столько времени необходимо, чтобы развилось то или иное заболевание (особенно если это рак). Следует отметить, что РКИ проводят на людях, уже имеющих заболевания, а для когортных иссле­дований набирают лиц, у которых заболевание может и не развиться.

Особый тип когортного исследования можно также использовать для определения прогноза заболевания (т.е. что может произойти с больным человеком). В начальную когорту набирают лиц на ранних стадиях оп­ределенного заболевания или с положительными результатами скринин-гового теста (см. главу 7). Далее эту группу периодически наблюдают для оценки заболеваемости (число новых случаев заболевания в год) и тем­па развития различных исходов. Следует запомнить как можно лучше, что частота (заболеваемость) — это число новых случаев в год, а распро­страненность (болезненность) — это доля больных с определенным за­болеванием в общей популяции.

Наиболее известное когортное исследование, по результатам кото­рого двум ученым было присвоено рыцарское звание, провели сэр Ос-тен БрэдфордХилл (А.В. НП1), сэр РичардДолл (R. Doll) и присоединив­шийся к концу исследования Ричард Пито (R. Pcto). Они проводили наблюдение за 40 ООО британских врачей, которых разделили на 4 ко­горты (некурящие, курящие мало, курящие умеренно и курящие много). В качестве исходов приняли общую смертность (смерть от любой причи­ны) и смертность в результате определенного заболевания. I Губликация их 10-летнего исследования в 1964 г. показала существенное увеличе­ние смертности курильщиков как от рака легкого, так и от других при­чин. Был продемонстрирован «дозо-зависимый» эффект (т.е. чем боль­ше курить, тем выше шансы заболеть раком легких). Таким образом, исследователи показали, что взаимосвязь между куренном и заболева­

емостью скорее закономерна, чем случайна. Результаты через 20⁵² и 40 лет от начала этого важного исследования (с впечатляющей цифрой 94% остававшихся в живых с момента набора в 1951 г.) продемонстрировали роль курения как фактора риска и убедительную силу доказательства, по­лученного в результате правильно проведенного когортного исследования.

Примеры вопросов, на которые лучший ответ дает когортное иссле­дование.

• «Приводит» ли прием пероральных контрацептивов к развитию рака молочной железы. Обратите внимание, что слово «приводит» взято в кавычки, поскольку несет несколько особую смысловую на­грузку. Как пишет Джон Гиллебод (John Guillebaud) в своей заме­чательной книге «Таблетка»⁵⁴, если тысяче женщин назначить пре­парат, то у некоторых из них разовьется рак молочной железы. Однако у части женщин он развился бы и без приема перорального контрацептива. Клинические эпидемиологи через проведение ко-гортных исследований пытаются ответить на вопрос, каков допол­нительный риск развития рака молочной железы у женщин вслед­ствие приема пероральных контрацептивов по сравнению с обычным риском развития этого заболевания у женщин, не прини­мающих этих препаратов. Риск рака молочной железы обусловлен, в частности, гормональным дисбалансом, наследственными фак­торами, питанием, потреблением алкоголя и т.д.

• Приводит ли курение к развитию рака легких⁵³.

• Нормализуется ли со временем повышенное артериальное давле­ние.

• Что происходит с недоношенными детьми через несколько лет пос­ле рождения, каковы их последующее физическое развитие и успе­хи в учебе.

3.5. Исследования «случай—контроль»

При проведении исследований случай—контроль пациентов с опре­деленным заболеванием или состоянием («случаи») сравнивают с конт­рольными пациентами (пациенты с другим заболеванием, представите­ли общей популяции, соседи или родственники пациентов). Затем собирают информацию (например, по выпискам из историй болезни, амбулаторных карт или путем прямого опроса) о возможном воздействии на них в про­шлом вредоносного агента, приводящего к развитию определенного забо­левания. Как и при когортных исследованиях, в исследованиях случай—кон­

троль обычно изучают этиологию заболевания, а не его лечение. В «иерар­хии доказательств» (см. раздел 3.8) они занимают менее привилегирован­ное положение, но данный дизайн — обычно единственная возможность изу­чения редких заболеваний. Значительная трудность при проведении исследования случай-контроль и исключении систематической ошибки — точное определение «случая», поскольку необоснованное включение паци­ента в группу может сильно исказить результаты (см. раздел 4.4). Кроме того, данный дизайн не может достоверно указать причину заболевания. Другими словами, связь А и Б в исследовании случай—контроль не означает того, что А есть причина Б.

Примеры вопросов, ответ на которые может дать исследование случай-контроль.

• Увеличивает ли наклонное положение тела во время сна риск вне­запной смерти ребенка грудного возраста.

• Приводит ли введение противококлюшной вакцины к поврежде­нию мозговой ткани (см. раздел 4.4).

• Вызывают ли причинная связь между высоковольтными линиями электропередач и возникновением лейкозов.

3.6. Поперечные исследования

Вероятно, всем нам когда-либо предлагали поучаствовать в каком-либо исследовании (скажем, кто-то остановил вас на улице и спросил, какую зубную пасту вы предпочитаете). Исследования, проводимые кли­ническими эпидемиологами, строятся примерно по такому же принци­пу: проводят интервью, обследуют или иным образом изучают репре­зентативную выборку лиц (или пациентов) для ответа на конкретный клинический вопрос. При «поперечном» исследовании, данные соби­рают в определенный момент, хотя собранные факты могли касаться событий в прошлом (например, изучение амбулаторных карт пациен­тов с целью изучения того, как часто измеряли артериальное давление за последние 5 лет).

Вопросы, на которые должно дать ответ «поперечное» исследование.

• Каков «нормальный» рост 3-летнего ребенка. Ответ на этот воп­рос, как и на другие вопросы касательно вариантов нормы, можно получить путем простого измерения роста здоровых 3-летних де­тей. Однако это не даст ответа на вопрос, когда ребенка с отстава­нием в росте следует обследовать на то или иное заболевание, по­скольку существует «перекрытие» между физиологическими и

патологическими показателями. Эта проблема обсуждается в даль­нейшем в разделе 7.4.

• Насколько медсестры верят в эффективность электрошоковой те­рапии больных с тяжелой депрессией.

• Верно ли, что половина всех случаев сахарного диабета остается недиагностированной. Это пример более общего вопроса: какова заболеваемость сахарным диабетом (т.е. доля лиц с этим заболе­ванием) в конкретной популяции. Единственный способ ответить на этот вопрос — применить определенный диагностический тест в репрезентативной выборке данной популяции.

3.7. Описания случаев

Описание случая представляет собой историю болезни одного па­циента (например, «миссис В., секретарша 54 лет, у которой в июне 2000 г. появилась боль в грудной клетке...»). Описания случаев часто объединяют в серии случаев, при которых описывают несколько исто­рий болезни у лиц с определенной патологией с целью демонстрации эффективности лечения или (что чаще в наши дни) побочных реакций па терапию.

Хотя в иерархии доказательств описания случаев считают относитель­но слабым доказательством, большая доля информации передается имен­но с помощью описания случаев. Подобная информация может быть по­теряна для включения в клиническое испытание или исследование (см. главу 11). Кроме того, описания случаев не создают ни малейших труд­ностей в понимании как врачами, так и непрофессионалами. При необ­ходимости описания случаев можно опубликовать в течение нескольких дней, что с точки зрения интервала между началом исследования и появ­лением публикации выгоднее по сравнению с мета-анализами (длящи­мися годами) или клиническими испытаниями (продолжающимися по нескольку месяцев). Определенная группа врачей призывает «восста­новить в правах» описания случаев, поскольку они вносят заметный вклад в медицинскую науку.

Клинические ситуации, в которых адекватны описания случаев или серии случаев

• два младенца родились без конечностей (фокомелия). Обе матери на ранних сроках беременности принимали новый препарат (тали-домид). Врач желает как можно скорее предупредить своих коллег

во всем мире о возможности ятрогенной фокомелии. Пусть тот, кто считает, что «быстрые и неряшливые» описания случаев никогда не оправданы с научной точки зрения, вспомнит этот пример. • У пациента, принимавшего два различных препарата, терфенадин (по поводу сенной лихорадки) и итроконазол (в связи с грибковой инфекцией), в отсутствие побочных эффектов в прошлом при их приеме по отдельности развивается опасная для жизни аритмия при их одновременном приеме. Лечащий врач предполагает, что это ре­зультат лекарственного взаимодействия, и спешит об этом сооб­щить.