Токсичность и структура
История раскрытия связей между химической структурой веществ и их токсичностью насчитывает более ста лет. Изучение этих связей является одной из основных задач общей токсикологии как науки, имеющей профилактический характер.
По правилу Ричардсона, в гомологическом ряду сила наркотического воздействия неэлектролитов возрастает с увеличением числа атомов углерода в молекуле. Так, например, наркотическое действие усиливается от пентана (С5Н12) к октану (С8Н18), от метилового спирта (СН3ОН) к аллиловому (С4Н9СН2ОН).
Если принять силу наркотического действия этилового спирта за 1, то сила действия остальных выражается следующим образом: метиловый спирт (СН3ОН) – 0,8, пропиловый спирт (С2Н5СН2ОН) – 2, бутиловый спирт (С3Н7СН2ОН) – 3, аллиловый спирт (С4Н9СН2ОН) – 4.
Однако правило Ричардсона имеет ряд исключений. Первые представители многих гомологических рядов – производные метана, обладают более сильным общим токсикологическим действием, чем последующие. Так, муравьиная кислота, формальдегид, метанол значительно токсичнее, чем соответственно уксусная кислота, ацетальдегид и этанол. Дальнейшее нарастание наркотического эффекта идет только для определенного ряда, а затем уменьшается, что связано с резким изменением растворимости.
Правило не действует также для углеводородов ароматического ряда.
С учетом этих исключений правило нарастания токсичности в гомологических рядах используется для предсказания токсичности новых веществ при помощи методов интерполяции и экстраполяции; оно может служить ориентиром для выбора в гомологическом ряду органического растворителя с меньшим наркотическим действием.
С усилением наркотического эффекта возрастает и гемолитическоедействие веществ.
Важно также так называемое правило разветвленных цепей, согласно которому наркотическое действие ослабляется с разветвлением цепи углеродных атомов. Например, наркотическое действие изопропилбензола С6Н5СН(СН3)2 – слабее действия пропилбензола С6Н5СН2СН2СН3 и т. д. Установлено также, что углеводороды, имеющие одну длинную боковую цепь, оказывают большее наркотическое действие, чем их изомеры, имеющие несколько коротких боковых цепей. Замыкание цепи углеродных атомов усиливает действие вещества.
Биологическая активность вещества возрастает с увеличением кратности связей, т. е. с увеличением непредельности соединения (правило кратных связей). Наркотическое действие этана (СН3―СН3) слабее, чем этилена (СН2═СН2), а действие последнего слабее, чем ацетилена (СН≡СН).
Непредельность вообще оказывает влияние на химическую активность. Так, например, с увеличением непредельности усиливаются раздражающие свойства вещества.
Введение в молекулу углеводорода атома кислорода усиливает наркотическое действие вещества: пропан (С3Н8) и даже пентан (С5Н12) – более слабые наркотики, чем ацетон
(СН3―С― СН3).
||
О
Резко меняется действие вещества при введении галогенов в молекулу углеводорода, в частности атома хлора. Известно, что с увеличением числа атомов хлора в гомологическом ряду возрастает наркотическое действие, например, от метана СН4 к треххлористому метилу СНCl3. Исключение составляет четыреххлористый углерод СCl4, который обладает меньшим наркотическим действием, чем хлороформ.
Хлорзамещенные углеводороды жирного ряда очень токсичны, вызывают жировое перерождение паренхиматозных органов. Такого же рода токсичностью обладают хлорзамещенные спирты, хлорзамещенные эфиры, хлорпроизводные бензола. Эти же соединения вызывают значительные поражения нервной системы и оказывают сильное раздражающее действие.
Представляет интерес в отношении связи структуры химического вещества и его биологического действия большая группа нитро- и аминопроизводных бензола и его гомологов.
Введение в молекулу бензола или толуола нитро- или аминогрупп (NO2 или NH2) резко меняет характер действия указанных веществ. На первое место выдвигается не наркотическое, а специфическое действие на кровь (образование метгемоглобина), на ЦНС, на паренхиматозные органы (дегенеративные изменения) Увеличение в молекуле числа групп NO2 придает веществу большую токсичность; нарастает кумулятивный эффект, возникает угнетение тканевого дыхания. Введение в нитросоединения бензола атома хлора резко увеличивает токсичность.
Положение группы NO2 в молекуле также отражается на токсичности.
Наличие карбоксила или ацетилирование уменьшает токсичность соединения.
Прогнозирование токсического действия неорганических соединений на основании их структуры и свойств представляет огромный интерес. Делаются попытки рассчитать токсичность ионов на основании таких показателей, как потенциал, атомный радиус, растворимость и т. д., и исследовать взаимосвязь между токсичностью ионов и положением металлов в периодической системе Менделеева, а также между токсичностью и валентностью. Пока общих правил для определения токсического действия неорганических соединений установить не удалось.
Определенное влияние на токсическое действие веществ оказывают степень их химической чистоты и содержание примесей. Кроме того, при длительном хранении токсичность многих препаратов изменяется – повышается (фосфорорганические инсектициды) или уменьшается (крепкие кислоты и щелочи).
5 2.5.4. Способность к кумуляции и привыкание к ядам
Среди дополнительных факторов, условно относящихся к конкретной «токсической ситуации», в которой возникает отравление, наибольшее внимание привлекает возможность кумуляции яда, а также привыкания к нему.
Термин «кумуляция» обозначает накопление, причем накопление массы яда в организме называют материальной кумуляцией, а накопление вызванных ядом патологических изменений – функциональной кумуляцией. Одно из свойств живого организма – способность различных функциональных систем приспосабливаться к сдвигам в условиях существования путем адекватного изменения процессов жизнедеятельности. Это приспособление называется адаптацией. Для обозначения адаптации организма к периодическому воздействию вредных веществ часто применяется термин «привыкание». При этом имеют в виду понижение чувствительности к химическому веществу, что может проявляться в ослаблении или полном исчезновении симптомов отравления.
Установлено, что привыкание в определенной мере и на определенный срок при соответствующих условиях возникает к любому вредному веществу, хотя все еще остается неясным вопрос о ядах, обладающих тератогенным, мутагенным и канцерогенным действиями.
К условиям, определяющим привыкание, относится концентрация (доза) токсичного вещества. Она должна быть достаточной для того, чтобы вызвать приспособительную реакцию организма, но не чрезмерной, опасной для его жизнедеятельности. В реакции организма на хроническое воздействие подобного химического фактора можно выделить три фазы: первичной реакции, развития привыкания и «срыва» привыкания. Последняя фаза не является обязательной.
В начальной фазе развивающиеся симптомы непостоянны, обычно легко компенсируются, не отличаются специфичностью. Обращают на себя внимание повышенная возбудимость нервной системы, неустойчивость нейрорегуляторных механизмов и часто активация функций щитовидной железы.
Во второй фазе состояние организма внешне наиболее благополучное, однако, как правило, оно прерывается периодами проявления симптомов отравления, что связано с ослаблением компенсаторно-защитных механизмов либо вследствие их перенапряжения, либо в связи с действием дополнительных факторов (другое заболевание, утомление и пр.). С течением времени периоды обострения могут повторяться все чаще, быть все длительнее и завершиться переходом в третью фазу выраженной симптоматики хронического отравления.
При оценке влияния явлений привыкания того или иного вещества следует учитывать давно известное в клинической практике развитие повышенной резистентности к одним агентам после повторного воздействия других, например при закаливании с помощью дозированного действия низкой температурой и пр. Оно отмечается и после приема некоторых лекарственных средств, получивших название адаптогенов (витамины, женьшень), которые способны уменьшать реакцию на стрессорные воздействия. Более того, сами стрессорные воздействия в определенной мере могут увеличивать устойчивость организма ко многим факторам окружающей среды, в том числе химическим. На основании этих фактов известный канадский ученый Селье разработал учение об общем адаптационном синдроме, в основе которого лежат изменения функции гипофизарно-адреналовой системы, имеющие приспособительный характер и требующие значительного напряжения компенсаторно-защитных механизмов.
В токсикологии повышенная резистентность развивается при повторных и хронических воздействиях химических факторов, по интенсивности не являющихся стрессорными. Развившееся состояние названо «состоянием неспецифически повышенной сопротивляемости». Характерными отличиями последнего являются его большая продолжительность (до нескольких лет) и отсутствие повышения активности гипофизарно-адреналовой системы.
Механизмы привыкания объясняют разные теории, но можно выделить три основные.
Согласно первой – метаболической, длительно воздействующие на организм вещества становятся постоянными участниками тканевого обмена и тем самым постоянно теряют свои признаки, свойственные им как чужеродным соединениям. Соответственно утрачивается защитная реакция на них.
По второй теории – ферментативной– в организме могут синтезироваться специальные, так называемые индуцированные, ферменты, способные быстро расщеплять различные ксенобиотики.
Третья теория – иммунологическая – основана на экспериментально установленной способности организма вырабатывать антитела к различным чужеродным веществам. При этом периоды сенсибилизации и адаптации при длительном воздействии токсичного вещества можно объяснить соответствующими изменениями содержания антител в кровяном русле.
Дата добавления: 2015-09-21; просмотров: 1907;