Патогенез. Современные теории развития токсикоза: ранний и поздний токсикоз рассматриваются как срыв адаптации женского организма - невозможность женского организма

Современные теории развития токсикоза: ранний и поздний токсикоз рассматриваются как срыв адаптации женского организма - невозможность женского организма ответить адекватно на развивающуюся беременность. Чаще всего токсикозы первой и второй половины беременности будут у женщин с отягощенным анамнезом, хотя ярких проявлений соматической патологии может и не быть, а беременность будет является тем провоцирующим фактором который приводит к срыву адаптации и проявит себя осложнениями во время беременности.

До сих пор существовали несколько теорий механизмов развития гестозов.

Гормональная теория гестозов беременных получила значительное развитие. Причиной их возникновения одни авторы считали нарушении функции коры надпочечников, другие - изменение секреции эстрогенных гормонов, третьи - недостаточную гормональную активность плаценты. Нарушение функции желез внутренней секреции имеет важное значение в патогенезе гестозов беременных, но не является главным фактором. Эндокринные нарушения, по-видимому, возникают при токсикозе беременных вторично.

Почечная теория. Растущая матка может вызывать сдавление и ишемизацию почек, при этом в почках образуется ренин, который, поступая в кровь, связывается с гамма-глобулинами и образует гипертензин, обуславливающий повышение артериального давления. Однако известно возникновение токсикозов беременных при величине матки, исключающей сдавление почек.

В настоящее время критику может выдержать только иммуногенетическая теория, имеющая, правда несколько разновидностей в зависимости от тонких элементов патогенеза.

Иммунологические теории гестозов получили свое развитие с решением вопросов тканевой совместимости. В развитии гестозов придают значение различным изоантигенам гистосовместимости – HLA-D17, HLA-D7, HLB-Да4 и т.д. Предполагается, что для развития гестоза необходимо сочетание HLA-гомозиготности и дефекта в рецессивном гене иммунологического ответа. Возможно, что в этих условиях менее устойчивы механизмы, обеспечивающие толерантность материнского организма во время беременности. Наряду с нарушением иммунологических взаимоотношений матери и плода, появились исследования, которые указывают на возможность аутосомно-рецессивного пути наследования и роли генов плода в развитии гестозов.

По всей видимости, иммунологические и генетические особенности, свойственные беременным могут проявиться в нарушении плацентации. В связи с этим у пациенток, у которых в последующем развивается гестоз, на ранних стадиях гестации происходит торможение миграции трофобласта в артерии. При этом извитые материнские маточные артерии сохраняют морфологию небеременных; в них не происходит трансформации мышечного слоя. Указанные морфологические особенности спиральных сосудов по мере прогрессирования гестации предрасполагают их к спазму, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии. Подтверждением этому являются данные УЗИ, свидетельствующие о нарушении кровотока в маточных и спиральных артериях на ранних стадиях гестации (8–10 нед.) у беременных, у которых в последующем развился гестоз. Указанное является лишним подтверждением того, что к гестозам не применим термин «поздний».

Гипоксия, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса на фоне нарушения кровотока, вызывает локальное поражение эндотелия, которое в последующем приобретает генерализованный характер. Повреждению эндотелия в развитии гестоза в настоящее время принадлежит одно из существенных значений. Дополнительным подтверждением дистрофических изменений в эндотелии при гестозах является выявленное нами снижение в сыворотке крови ингибитора сывороточных протеаз - макроглобулина, который локализуется в мембранах эндотелия, предохраняя их от повреждающего влияния протеаз. Изменения в эндотелии на ранних стадиях заболевания, с одной стороны, приводят к выделению токсичных для эндотелия – эндотелина и циркулирующего фактора эклампсии, а также к уменьшению синтеза вазодилятаторов, клеточных дезагрегантов (брадикинин, простациклин). Концентрация простациклина снижается в 2-2,5 раза с ранних сроков гестации у пациенток, у которых в последующем развивается гестоз. С другой стороны, при поражении эндотелия обнажается мышечно-эластичная мембрана сосудов, что повышает их чувствительность к вазоактивным веществам. Повреждение эндотелия способствует развитию изменений, лежащих в основе гестоза – повышению проницаемости сосудов и их чувствительности к вазоактивным веществам, потере их тромборезистентных свойств с формированием гиперкоагуляции, с созданием условий для генерализованного вазоспазма. Генерализованный вазоспазм приводит к ишемическим и гипоксическим изменениям в жизненно важных органах с нарушением их функции. При бульбарной микроскопии у беременных с нефропатией по мере прогрессирования заболевания выявлено резкое уменьшение капиллярной сети за счет частичного или полного запустевания капиллярных зон и спастического состояния сосудов. Исследования при этом свидетельствуют о дисбалансе синтеза тромбоксана (Тх В₂ ) и простациклина (6-кето РgF₂), коэффициент отношения которых 6-кето РgF₂/Тх В₂уменьшается по мере прогрессирования заболевания (с 2,40+0,008 до 0,11+0,01), что свидетельствует о превалировании тромбаксана над простациклином.

На фоне спазма сосудов микроциркуляции изменяются свойства текучести крови. Повышаются вязкостные характеристики крови (в 1,2-1,5 раз), агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов (в 1,2-2,5 раз) с образованием клеточных агрегатов, появление которых в кровотоке на фоне вазоспазма, способствует формированию локализованных областей стаза, депонированию клеточных элементов крови, которые не участвуют в общей циркуляции. Текучесть крови при гестозах определяется также коагуляционными свойствами крови, изменения которых свидетельствуют о гиперкаогуляции и развитии хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Одной из причин развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови является дефицит антикоагулянтов – эндогенного гепарина (0,10 – 0,04ед) и антитромбина III (85,0-60,0), снижение которых соответствовало тяжести нефропатии. Основу хронического течения ДВС при гестозах составляет повсеместное внутрисосудистое свертывание крови с нарушением микроциркуляции в органах.

Наряду с вазоспазмом, нарушением реологических и коагуляционных свойств крови, в развитии гипоперфузии органов важную роль играет гиповолемия, в основном за счет низкого объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Низкие значения ОЦК при гестозах обусловлены как генерализованной вазоконстрикцией и снижением сосудистого русла, так и повышенной проницаемостью сосудистой стенки и выходом жидкой части крови в ткани. Сосудистые и внесосудистые изменения приводят к снижению тканевой перфузии и развитию гипоксических изменений в тканях, о чем свидетельствует снижение тканевого РО_2исх. в 1,5-2 раза в зависимости от степени тяжести заболевания.

Нарушение микроциркуляции при гестозах вызывает существенные изменения метаболизма. В клетках происходит активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и фосфолипаз с образованием токсичных радикалов: в крови повышаются продукты пероксидации (гидроперекиси в 3-4 раза, МДА – в 1,5-2 раза соответственно степени тяжести) и концентрация фосфолипазы А₂ в 1,2-1,5 раза. Одновременно с активацией ПОЛ происходит снижение антиоксидантной активности сыворотки (в 1,6-2,2 раза в зависимости от тяжести заболевания); развивается дефицит незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), концентрация которых уменьшается в 1,7-3,0 раза. Образование токсичных радикалов, а также дефицит ПНЖК нарушают барьерную и матричную функции клеточных мембран. Об этом свидетельствует повышение параметра упорядоченности липидного бислоя мембраны (микровязкости мембран) с 0,685+0,011 отн. ед. при легкой степени заболевания до 0,714+0,002 отн. ед. при эклампсии (при норме 0,673+0,001 отн. ед.). Одновременно с этим отмечено выраженное уменьшение гидрофобности мембран в 1,3-2,1 раз, соответственно тяжести заболевания, а, следовательно, увеличение гидрофилии липидного бислоя, и как следствие – его повышенную проницаемость.

Нарушение барьерной функции липидного бислоя мембран сопряжено с изменением функционирования каналов для ионов, в первую очередь Са⁺⁺, а также – Na⁺, Ka⁺, Mg⁺⁺. Массивный вход Са⁺⁺ в клетку приводит к необратимым изменениям в ней, в частности к энергетическому голоду и ее гибели, с одной стороны, а с другой – дополнительно к мышечной контрактуре и вазоспазму. Возможно, эклампсия, представляющая собой контрактуру поперечнополосатой мускулатуры, обусловлена нарушением проницаемости мембран и массивным перемещением Са⁺⁺ в клетку. Подтверждением этому может быть тот факт, что в эксперименте Mg⁺⁺, являющийся антогонистом Са⁺⁺, предотвращает развитие этого процесса. Как известно, Mg⁺⁺ оказывает противосудорожный эффект у беременных с экламсией.

Не отрицая значимости поражения при гестозах ЦНС, почек, матки и других органов, в настоящее время приобретают актуальность изменения печени с развитием гепатоза или HELLP-синдрома. Актуальность этих патологических состояний заключается в том, что не существует окончательно разработанных критериев их диагностики и терапии и в 50%-70% при их появлении наступает летальный исход.

Согласно другой теории возникновение гестоза, наоборот, объясняется гиперреакцией организма матери на антигены плода, что сопровождается появлением иммунных комплексов, поражением почек, сосудов, плаценты с выделением тромбопластина и активацией тромбоза и ДВС.

Патофизиологические изменения, характерные для тяжелой преэклампсии, происходят преимущественно в печени и обусловлены сегментным вазоспазмом, приводящим к нарушению кровотока в синусоидах печени и растяжению глисоновой капсулы (боли в верхней части живота); гепатоцеллюлярному некрозу, вызывая подъем трансаминаз.

Тромбоцитопения и гемолиз возникают в результате повреждения эндотелия в обструктивно измененных сосудах.

Если этот порочный круг, состоящий из повреждения эндотелия и внутрисосудистой активации системы свертывания, не прерывается, то в течение нескольких часов развивается ДВС-синдром со смертельным кровотечением. В некоторых случаях проявляются не все симптомы HELLP-синдрома (отсутствие гемолитического синдрома определяется как ELLP-синдром). При отсутствии или незначительных проявлениях тромбоцитопении заболевание называют HEL-синдромом.

Развитие HELLP-синдрома должно расцениваться как запущенный случай, очень запоздалая диагностика, что можно объяснить лишь плохим, некачественным наблюдением за беременной. Даже при своевременной диагностике HELLP-синдрома и материнская, и перинатальная смертности остаются высокими.

Все названные патологические процессы в организме беременной ведут к нарушению гомеостаза эндотелиальных клеток, которое сопровождается снижением выработки оксида азота и простациклина и увеличением продукции тромбоксана и эндотелина-1, вызывает генерализованный спазм, гипоксию и ДВС-синдром.

Доказана роль антифосфолипидного синдрома в активации прокоагулянтной и фибринолитической систем и формировании тромбогеморагического синдрома с последующим развертыванием всего звена патологического ответа на гиповолемию.

Есть и еще одна теория. Во многих исследованиях особое значение придается иммунологическим изменениям во время беременности. В настоящее время патогенез гестоза, как иммунокомпетентного процесса, представляется следующим образом. Хронический психогенный стресс, нарушение гормонального статуса или какой-либо другой фактор, дисрегулирующий систему гипоталамус матери-плацента, приводят к недостаточной выработке антител. Это, в свою очередь, способствует нарушению нейтрализации постоянно поступающих в циркулирующую кровь матери плацентарных антигенов, т.е. образованию неполноценных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые не могут быть адекватно выведены из организма, к тому же иммунные комплексы (ИК) с антигенами плаценты имеют повышенное сродство с тканями клубочкового аппарата почек.

Увеличение времени циркуляции ИК приводит к микротромбообразованию и повышению проницаемости сосудистой стенки, а оседание их в клубочковом аппарате почек — к его повреждению. Последнее активирует ренинангиотензин-альдостероновую систему, вызывая генерализованный спазм артериол и подъем артериального давления.

Длительный спазм артериол повреждает эндотелии сосудов и активирует адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов.

Т.о., обобщенно патогенез можно представить следующей схемой: