Хондрогенез

В дифференцировке хондроцитов различают три стадии: конденсации клеток, собственно дифференцировки и гипертрофии. Ранние маркёры хондроцитов — коллагены типов II, IX, XI, протеогликан агрекан. В дальнейшем хондроциты последовательно проходят стадии постмитотических хондроцитов, прегипертрофии и гипертрофии (рис. 6-44) (мезенхимная клетка  прехондрогенная клетка  ранний хондроцит  «призматический» хондроцит хондроцит на стадии гипертрофии) (рис. 6-43, рис. 45). Хондроциты на последней стадии вместо коллагена II типа экспрессируют коллаген X типа, окружаются минерализованным матриксом и погибают путем апоптоза.

Стадия конденсации клеток прослежена как при хондрогенном, так и при остеогенном коммитировании клеток–предшественниц. Представители надсемейства трансформирующего фактора роста  (TGF) TGF1, TGF2,TGF3, а также BMP2, BMP4, BMP6 и BMP7 служат главными индукторами энхондрального остеогенеза. TGFподдерживает конденсацию клеток, индуцируя в хондроцитах экспрессию транскрипционного фактора Sox9 (рис. 6-44). Кроме того, TGF стимулирует транскрипционную активность Sox9 путем активации другого транскрипционного фактора Smad3 [Sma и MADD (Mother against decapentaplegic)]. Инактивация Sox9 в зачатке конечности до наступления стадии конденсации хондрогенных клеток блокирует эту стадию и последующие этапы образования хряща и кости. Увеличение плотности клеток в зачатке конечности позволяет клеткам контактировать и обмениваться информацией через щелевые контакты. Молекула адгезии N–кадгерин играет важную роль в хондрогенезе.

Рис. 6-44. Хондрогенез и энхондральный остеогенез. Представители надсемейства TGF участвуют в рекрутировании хондрогенных клеток из мезенхимы. Хондрогенные клетки конденсируются. Клетки центральной части этого скопления преимущественно под влиянием транскрипционного фактора Sox9 и в меньшей мере сигнального пути Wnt/–катенин детерминируются для дифференцировки в хондроциты. Клетки периферической части формируют надхрящницу. На стадии гипертрофии все хондроциты находятся под контролем каскада Ihh/паратиреоидный гормон-подобный пептид (PTHrP). Ihh экспрессируется в хондроцитах перед их вступлением в стадию гипертрофии, что индуцирует экспрессию PTHrP в клетках зачатка надхрящницы. PTHrP блокирует вступление клеток в стадию гипертрофии. Ihh поддерживает дифференцировку клеток в остеогенном направлении. Представители семейства Wnt, например Wnt4, поддерживают дифференцировку хондроцитов и их вступление в стадию гипертрофии, которая характеризуется активацией синтеза коллагена типа X. Хондроциты в зоне гипертрофии в конечном итоге «замуровываются» минерализованным матриксом и погибают путем апоптоза. Последующая васкуляризация позволяет хондрокластам разобрать хрящевую ткань для протекания в этом месте последующих процессов энхондрального остеогенеза. [119]

Рост

Рост хрящей происходит как изнутри (интерстициальный рост), так и от надхрящницы (аппозиционный рост).Интерстициальный рост происходит за счёт пролиферации хондроцитов и увеличения объёма матрикса. Аппозиционный рост — наложение слоёв новообразованной хрящевой ткани по периферии хряща за счёт дифференцировки хрящевых клеток из хондрогенных клеток надхрящницы.