Экспериментальные подходы в моделировании язвы

Сразу же отметим, что моделей воспроизведения язвы желудка и 12-перстной кишки много, но ни одна из них полностью не соответствует язвенной болезни человека, в патогенезе которой важнейшую роль играют нервные, гуморальные и гормональные механизмы. В разработанных моделях воспроизводятся обычно одно или несколько звеньев патогенеза. В зависимости от метода воспроизведения заболевания все экспериментальные модели условно делят на 4 группы:

· Язвы, возникающие вследствие воздействия на те или иные структуры нервной системы;

· Гормональные экспериментальные язвы;

· Фармакологические экспериментальные язвы;

· Язвы, получаемые путем воздействия на местные механизмы формирования язвы.

Первая группа. Язва может возникнуть в соответствии с принципами кортико-висцеральной патологии (сшибка, невроз), либо при раздражающих воздействиях на гипоталамус (металлическим электродом, по Бурденко, стеклянными шариками, по Сперанскому, раздражающим электродом, по Богачу, и другими способами). У мелких экспериментальных животных язву можно воспроизвести при насильственном обездвиживании или, наоборот, вызывая непрерывную принудительную двигательную активность – плавание, бег на тредбане и т.п.

Вторая группа. Гормональные язвы можно вызвать путем парентерального введения стероидных гормонов в суточной дозе 3-5 мг на протяжении 3-4 дней.

Третья группа. Фармакологические язвы воспроизводятся применением стимуляторов секреции соляной кислоты: пентогастрина, гистамина (парентерально), ацетилсалициловой кислоты (внутрижелудочно), различных холиномиметиков – веществ, повышающих тонус блуждающего нерва (пилокарпин и другие), раздражение самого блуждающего нерва (стимуляция гистаминовых рецепторов h₂-группы).

Четвертая группа. Повреждение слизистой оболочки желудка физическими (горячая вода и другие), химическими факторами (кротоновое масло и т.п.), расстройствами кровообращения (нарушения баланса между процессами агрессии и защиты), наложение лигатуры на привратник (нарушение трофики и кровообращения), введение специфической гастроцитотоксической сыворотки и т.п.

Небезынтересно отметить, что клинически к гастродуоденальным язвам относят эрозивно-язвенные поражения, вызванные приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Ведущую роль в их формировании играет снижение цитопротективных свойств слизистой оболочки желудка, которое возникает в результате угнетения синтеза простагландинов под влиянием этих лекарственных средств. Упомянем также «стрессовые язвы», которые возникают у пациентов, находящихся в критических состояниях (травмы, ожоги, полостные операции, трансплантации органов и т.п.). Их развитию способствуют нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, возникающие под действием стрессовых гормонов.

Нарушение пищеварения в тонкой кишке

Главной функцией тонкой кишки является окончательное переваривание компонентов химуса, поступающих из желудка, и всасывание необходимых организму нутриентов, электролитов, воды, формирование остаточных веществ. Это возможно при условии продвижения химуса с адекватной скоростью, которая обеспечивает эффективное внутриполостное, пристеночное и внутриклеточное пищеварение.

Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. Вдвенадцатиперстную кишку поступает сок поджелудочной железы, желчь, собственно кишечный сок. Центральным органом пищеварения считается поджелудочная железа. Экзокринная функция поджелудочной железы включает в себя выработку пищеварительных ферментов в ацинозных клетках, а также секрецию воды и электролитов (преимущественно бикарбонатов), осуществляемую главным образом эпителиальными клетками панкреатических протоков. Жидкая часть секрета, содержащая HCO₃^-, обеспечивает транспорт панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку, защищает их от расщепления соляной кислотой желудочного сока, обеспечивая при pH 7-8 их оптимальную активность. Снижение выработки панкреатических бикарбонатов (например, при хроническом панкреатите) приводит, кроме того, к ацидификации (закислению) дуоденального содержимого, способствуя тем самым развитию язвенных поражений – так называемых панкреатогенных язв. Общий объем панкреатической секреции достигает 2,5 л в сутки.

В поджелудочной железе вырабатывается большое число разных ферментов, необходимых для переваривания белков, жиров и углеводов. Так, протеазы (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза, калликреин) расщепляют белки на олиголептиды; липолитические ферменты (липаза, колипаза, фосфолипаза А₂ и карбоксилэстергидролаза) эмульгируют капельки жира в присутствии желчных кислот и расщепляют триглицериды на моноглицериды и жирные кислоты; амилаза участвует в переваривании крахмала и гликогена, превращая эти углеводы в ди- и олигосахариды.

Стимуляторами секреции в химическую фазу являются секретин, холецистокинин-панкреозимин, гастрин, бомбезин, субстанция Р, серотонин, инсулин, соли желчных кислот. Ингибиторами секреции являются ВИП, ЖИП, глюкагон, панкреатический полипептид – ПП, соматостатин, энкефалин

В межпищеварительный период уровень инициальной секреции панкреатических ферментов, а также воды и электролитов очень невелик, составляя соответственно 10 и 1-2 % от их максимально возможной продукции. Пищеварительная секреция поджелудочной железы включает в себя несколько фаз.

Цефалическая фаза инициируется представлениями о пище, ее видом, запахом и вкусом. Возбуждающие влияния анализаторов, имеющих отношение к пищеварению, реализуются через ветви блуждающего нерва и приводит к значительному увеличению секреции бикарбонатов и умеренному повышению выработки панкреатических ферментов.

Желудочная фаза включается через ваго-вагальные рефлексы в ответ на растяжение химусом фундального и антрального отделов желудка, приводящее к освобождению ацетилхолина и секретина и последующему значительному увеличению продукции панкреатических ферментов и очень умеренному повышению секреции бикарбонатов.

Интестинальная (тонкокишечная) фаза панкреатической секреции наиболее значима. В физиологических условиях она сопровождается повышением кровотока в поджелудочной железе и выработкой панкреатического секрета с очень высоким содержанием ферментов. Выраженное стимулирующее действие на секрецию поджелудочной железы (в большей степени - панкреатических ферментов, в меньшей – бикарбонатов) оказывают продукты расщепления жиров, в частности, жирные кислоты. Этот эффект опосредуется через высвобождение секретина, ацетилхолина и холецистокинина. Соляная кислота, попадая в двенадцатиперстную кишку, приводит к ацидификации дуоденального содержимого, вследствие чего включается ваго-вагальный энтеропанкреатический рефлекс с последующим высвобождением ацетилхолина и секретина, способствующих выраженному повышению секреции бикарбонатов и умеренному увеличению выработки панкреатических ферментов. Наконец, пептиды, аминокислоты, также вызывая ваго-вагальный рефлекс и при их приеме в большом количестве повышая освобождение холецистокинина, приводят к значительному увеличению выработки панкреатических ферментов, весьма умеренному возрастанию секреции панкреатических бикарбонатов

Нарушение регуляции различных фаз панкреатической секреции (например, усиленная стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы ацетилхолином, соляной кислотой, холецистокинином и панкреозимином) может приводить к развитию повреждения паренхимы поджелудочной железы. Это, в частности, находит свое отражение при воспроизведении различных экспериментальных моделей острого панкреатита у животных. Однако конкретное значение указанных нарушений в развитии заболеваний поджелудочной железы у человека остается еще недостаточно изученным.

Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита. В физиологических условиях существуют защитные механизмы, предохраняющие поджелудочную железу от самопереваривания образующимися в ней ферментами. Это, прежде всего, выработка панкреатических протеаз в виде проферментов, которые активируются энтерокиназой только в двенадцатиперстной кишке. Плотные контакты апикальных частей ацинозных клеток между собой препятствуют рефлюксу пищеварительных ферментов в межклеточные пространства. Лизосомы ацинозных клеток также надежно защищены от возможного воздействия на них панкреатических ферментов. Наконец, ингибиторы панкреатической секреции, действующие по принципу обратной связи, предупреждают избыточную выработку пищеварительных ферментов поджелудочной железой.

Нарушение функции поджелудочной железы может быть связано со следующими механизмами

1. Снижение или полное прекращение отделения секрета поджелудочной железы (панкреатическая ахилия).

2. Снижение или отсутствие ферментов, либо снижение их активности (отсутствие или снижение активности энтерокиназы, ограничение поступления желчи и т.д.).

3. Нарушение регуляторных процессов, особенно на действие гастроинтестинальных гормонов. Этиологическими факторами могут быть:

1. Закупорка протока железы камнем.

2. Рубец.

3. Опухоль.

4. Дискинезия.

5. Воспалительное сужение или облитерация.

6. Заболевания самой поджелудочной железы (травмы, кровоизлияния, атрофия ацинозной ткани).

7. Изменение функции блуждающего нерва – именно блуждающий нерв является секреторным нервом поджелудочной железы.

Последствия снижения или прекращения секреции поджелудочной железы сопровождаются резким нарушением пищеварения в кишечнике, особенно страдает пищеварение жира, так как липазы синтезируется меньше по сравнению с другими ферментами. Не усваивается до 80 % жира, который выделяется с калом – стеаторея. Не переваривается определенное количество белков (25-40%) – креаторея, так как жиры обволакивают белковые молекулы. В дальнейшем начинается их гниение и брожение. Страдает расщепление углеводов – в кале обнаруживается много зёрен крахмала (амилорея).

Острый панкреатит представляет собой острое воспаление поджелудочной железы, в основе которого лежит массивный аутолиз ацинозных клеток и которое характеризуется типичными клиническими проявлениями, а также повышением содержания панкреатических ферментов в крови и моче.

Частой причиной острого панкреатита служит желчекаменная болезнь (40 %). В таких случаях билиарный панкреатит развивается вследствие повышения давления в панкреатических протоках при прохождении конкремента через большой дуоденальный сосочек. Определенную роль играет также рефлюкс в панкреатические протоки желчи и дуоденального содержимого. У 30% больных возникновение острого панкреатита обусловливается приемом алкоголя, который, стимулируя секрецию ферментов поджелудочной железы, одновременно вызывает спазм сфинктера Одди, способствуя, таким образом, повышению давления в панкреатических протоках. Значительно реже острый панкреатит развивается в результате травм, операций, некоторых диагностических манипуляций: эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, гиперлипидемия и ряда других заболеваний.

Возникающая в результате различных причин гипертензия главного панкреатического протока приводит к разрыву мелких панкреатических протоков и выделению панкреатического секрета в паренхиму поджелудочной железы с последующей активацией панкреатических ферментов и самоперевариванием паренхимы поджелудочной железы. Ключевую роль в этих процессах играет преждевременное образование трипсина, который в дальнейшем активирует другие проферменты поджелудочной железы. Активация фосфолипазы А₂ способствует превращению лецитина, входящего в состав клеточных мембран, в лизолецитин, оказывающий токсическое действие. Кроме того, трипсин обеспечивает превращение проэластазы в эластазу, калликреиногена – в калликреин с последующим образованием кининов (брадикинина), протромбина – в тромбин. Активация указанных вазоактивных веществ ведет в дальнейшем к развитию выраженных системных микроциркуляторных расстройств. Важную роль в развитии острого панкреатита играют также лизосомальные гидролазы ацинозных клеток, активирующие при их высвобождении панкреатические ферменты. Комплекс нарушений, возникающих при наиболее тяжелой форме острого панкреатита – панкреонекрозе, ведет к возникновению тяжелых осложнений.

Центральное место в цепочке развертывающихся событий занимает экссудация плазмы в ретроперитонеальное пространство (за короткое время в нем может скопиться до 8 л жидкости). В результате потери жидкости возникает гиповолемический шок, ведущий в свою очередь к развитию острой почечной недостаточности. Одновременно с жидкостью теряются альбумины и электролиты (в частности, кальций). Накапливающиеся в крови в результате панкреонекроза токсины вызывают интерстициальный отек легких с последующим нарастанием явлений острой дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром взрослых). Прогрессированию данного осложнения способствует и фосфолипаза А₂, обладающая способностью снижать активность сурфактанта.

Интоксикация и гипоксия обусловливают развитие энцефалопатии. Появление рвоты и паралитической кишечной непроходимости вследствие токсемии и гипокалиемии утяжеляют гиповолемию. Дефицит инсулина приводит к появлению гипергликемии. При снижении фибринолиза и активации тромбопластических факторов создаются условия для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Присоединение инфекции, чаще вызываемой грамотрицательных бактериями, ведет к развитию септических осложнений, значительно ухудшающих прогноз. Летальные исходы, частота которых при остром некротизирующем панкреатите достигает 30%, бывают чаще всего обусловлены системными осложнениями заболевания (гиповолемический шок, острая почечная недостаточность) или же развитием перитонита.

Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита.Хронический панкреатит представляет собой хроническое воспаление поджелудочной железы, сопровождающееся развитием фиброза, снижением ее экзо- и эндокринных функций. Главной причиной возникновения хронического панкреатита (в 75% случаев) служит злоупотребление алкоголем. Ежедневный прием 40-80 г алкоголя в пересчете чистый спирт в течение 10 лет может способствовать развитию хронического панкреатита. Второй по частоте причиной хронического панкреатита является желчекаменная болезнь. К редким формам заболевания относятся хронический тропический панкреатит, распространенный преимущественно в Индии, Индонезии, странах Центральной Африки и обловленный недостаточным питанием, а также наследственный хронический панкреатит, передающийся по аутосомно-доминантному типу встречающийся главным образом в детском и юношеском возрасте.

Злоупотребление алкоголем повышает уровень белка и снижает содержание воды и бикарбонатов в панкреатическом секрете, что вызывает его сгущение и образование в мелких протоках поджелудочной железы белковых преципитатов с их последующей кальцификацией. Возникающая обструкция панкреатических протоков приводит к нарушению оттока секрета, расширению протоков, воспалительным изменениям с развитием атрофии ацинусов и склероза паренхимы поджелудочной железы.

Кроме того, алкоголь оказывает и прямое повреждающее действие на ацинозные клетки и эпителий панкреатических протоков, что отчасти связано с отсутствием в поджелудочной железе фермента алкогольдегидрогеназы, разрушающей этиловый спирт. В настоящее время определенная роль в развитии кальцифицирующей формы хронического панкреатита придается снижению уровня литостатина – белка, вырабатывающегося в поджелудочной железе и препятствующего образованию белковых преципитатов. На месте участков некроза паренхимы, а также в результате расширения панкреатических протоков могут образовываться псевдокисты, способные в ряде случаев (обычно при их значительном размере) приводить к различным осложнениям (кровотечение, разрывы, абсцедирование и другие). Кроме того, наличие хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы.

Выраженный фиброз паренхимы поджелудочной железы и сформировавшиеся псевдокисты могут обусловить возникновение экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности. При этом в наибольшей степени страдает переваривание липидов, что способствует возникновению диареи с высоким (более 7 г в сутки) содержанием нейтрального жира в кале (стеаторея). Стеаторея не относится к ранним проявлениям внешнесекреторной панкреатической недостаточности и развивается лишь в тех случаях, когда в поджелудочной железе остается менее 10% функционирующих клеток. Выраженная стеаторея может привести к значительной потере массы тела. Повышение давления в панкреатических протоках, а также вовлечение в воспалительный процесс нервных окончаний, иннервирующих поджелудочную железу, являются причиной появления упорной опоясывающей боли в животе. Нарушение оттока желчи, возникающее при сдавлении общего желчного протока увеличенной и уплотненной вследствие фиброза головкой поджелудочной железы, может сопровождаться желтухой.

Расстройства углеводного обмена также являются поздним симптомом хронического панкреатита и возникают только при утрате более 80% островковых клеток поджелудочной железы. В отличие от первичного сахарного диабета эти нарушения углеводного обмена, как правило, не бывают тяжелыми.