Фармакокинетика. А. Абсорбция.Бензодиазепины назначают внутрь, в/м или в/в для седации или индукции анестезии (табл
А. Абсорбция.Бензодиазепины назначают внутрь, в/м или в/в для седации или индукции анестезии (табл. 8-3). Диазепам и лоразепам хорошо всасываются из ЖКТ, концентрация в плазме достигает пика через 1 и 2 ч соответственно. Хотя назначение мидазолама внутрь еще не получило одобрения Управления по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США, этот путь введения очень популярен для премедикации у детей.
Внутримышечная инъекция диазепама болезненна, абсорбция препарата непредсказуема. mи-дазолам и лоразепам, наоборот, хорошо абсорбируются после в/м введения, концентрация в плазме достигает пика через 30 и 90 мин соответственно.
Индукцию анестезии осуществляют путем в/в инъекции.
Б. Распределение.Диазепам представляет собой исключительно жирорастворимый препарат, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя при низком рН мидазолам водорастворим, при физиологическом рН имидазольное кольцо замкнуто, что свидетельствует о преимущественной жирорастворимости препарата. Умеренная жирорастворимость лоразепама обусловливает более медленное поглощение препарата головным мозгом и отсроченное начало действия. Для всех бензодиазепинов характерно быстрое перераспределение (период полусуществования в фазе начального распределения составляет 3-10 мин), которое, аналогично барбитуратам, совпадает с длительностью сна. Мидазолам часто применяют для индукции анестезии, несмотря на то что ни один из бензодиазепинов не имеет свойственного барбитуратам сочетания быстрого начала и короткой продолжительности действия. Все три бензодиазепина в значительной степени связываются с белками (90-98 %).
Рис.8-5. Структура наиболее распространенных бензодиазепинов и их антагониста флумазенила. Обратите внимание на семичленное диазепиновое кольцо, которое входит в состав всех молекул. (Из: White P. F. Pharmacologic and clinical aspects of preoperative medication. Anesth. Analg., 1986; 65: 963. Воспроизведено с изменениями, с разрешения Международного анестезиологического исследовательского общества.)
В. Биотрансформация.В печени бензодиазе-пины образуют водорастворимые конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Метаболиты диазепама, образовавшиеся в ходе реакций І фазы, фармакологически активны. Медленная печеночная экстракция и большой объем распределения объясняют длительный период полусуществования диазепама в фазе элиминации (30 ч). Хотя отношение печеночной экстракции для лоразепама тоже невелико, но меньшая жирорастворимость ограничивает объем распределения, что укорачивает период полусуществования в фазе элиминации (15 ч). Тем не менее лора-зепам часто действует очень долго вследствие чрезвычайно высокой аффинности к рецепторам.
ТАБЛИЦА 8-3. Показания к применению и дозы бензодиазепинов
Препарат | Показания к применению | Путь введения | Доза |
Диазепам | Премедикация | Внутрь | 0,2-0,5 мг/кг1 |
Седация | В/в | 0,04-0,2 мг/кг | |
Индукция | В/в | 0,3-0,6 мг/кг | |
Мидазолам (дормикум) | Премедикация | В/м | 0,07-0,15 мг/кг |
Седация | В/в | 0,01-0,1 мг/кг | |
Индукция | В/в | 0,1-0,4 мг/кг | |
Лоразепам | Премедикация | Внутрь | 0,05 мг/кг2 |
Седация | В/м | 0,03-0,05 мг/кг2 | |
Индукция | В/в | 0,03-0,04 мг/кг2 |
1 Максимальная доза 15 мг.
2He рекомендовано применять у детей.
Напротив, объем распределения мидазолама аналогичен таковому диазепама, но его период полусуществования в фазе элиминации самый короткий в этой группе (2 ч), что обусловлено высоким отношением печеночной экстракции.
Г. Экскреция.Конечные продукты метаболизма бензодиазепинов выделяются в основном с мочой. Энтерогепатическая циркуляция вызывает вторичный пик концентрации диазепама в плазме через 6-12 ч после введения.
Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 549;