Дизэритропоэтические анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот

Мегалобластические анемии. К ним относится большая группа наследственных врожденных и приобретенных анемий, развивающихся в результате нарушения синтеза ДНК и РНК в эритрокариоцитах. Во всех случаях дизэритропоэтических анемий наблюдается переключение нормобластического типа кроветворения на патологический – мегалобластический тип, когда в костном мозге и периферической крови, наряду с нормоцитами, появляются патологические формы эритроцитов – мегалобласты и мегалоциты.

Витамин-В₁₂-дефицитные анемии. Впервые эту анемию описал Аддисон (1849), а Бирмер (1873) назвал ее «прогрессирующей пернициозной» (гибельной, злокачественной) анемией. Главнымипричинамиэтой разновидности дизэритропоэтической анемии могут быть:

1) недостаточное поступление в организм витамина В₁₂ с продуктами питания;

2) нарушение усвоения витамина В₁₂ в организме.

Витамин В₁₂ (цианкобаламин) содержится в животных продуктах: мясе, печени, почках, сыре, яйцах, молоке, где он связан с белком. При кулинарной обработке и в процессе переваривания в желудке он освобождается от белка и, будучи в свободном состоянии, образует комплекс с гликопротеином желудка («внутренним фактором» Касла), который всасывается в кровь в подвздошной кишке. Цианкобаламин называют «внешним фактором». Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-5 мкг. В организме запасов витамина В₁₂ много – 3-5 мг, что может хватить на 3-4 года. Дефицит цианкобаламина вследствие нарушения и/или снижения его всасывания может быть результатом следующих причин:

1) Уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора Касла (при гипоплазии или аплазии слизистой желудка в результате хронического гастрита, наследственных изменений синтеза гастромукопротеина или его дефицита вследствие резекции желудка и т.п.);

2) Нарушения всасывания комплекса цианкобаламин-гастромукопротеин в подвздошной кишке (повреждение клеток слизистой подвздошной и тощей кишки при энтеритах, резекциях, аномалиях рецепторов или клеток кишки, контактирующих с витамином В₁₂, опухолей, растущих из энтероцитов);

3) Повышенного расхода витамина В₁₂ (беременность, когда эмбриональный «мегалобластический» тип кроветворения у плода сменяется на нормобластический, вследствие чего увеличивается потребление цианкобаламина и фолиевой кислоты из организма матери);

4) Конкурентного использования витамина В₁₂ в кишечнике паразитами и микроорганизмами (инвазия широкого лентеца – дифиллоботриоз, когда паразит поглощает витамин В₁₂, или множественные дивертикулы тонкого кишечника, когда его микрофлора накапливается в дивертикулах и утилизирует цианкобаламин);

5) Нарушение транспорта витамина, в силу наследственно обусловленного дефицита белка – транскобаламина;

6) Нарушение усвоения цианкобаламина костным мозгом (лейкозы, метастазы опухоли в костный мозг, лучевая болезнь и другие).

Патогенез. Витамин В₁₂ имеет две коферментные формы – метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормобластического типа кроветворения, а 5-дезоксиаденозилкобаламин – в регуляции синтеза жирных кислот и образовании янтарной кислоты из метилмалоновой, необходимых для нормальной деятельности нервной системы.

Метилкобаламин необходим для образования тетрагидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты), участвующей в образовании тимидинфосфата. Последний включается в ДНК эритрокариоцитов и других интенсивно делящихся клеток. Недостаток тимидинфосфата, сочетающийся с нарушением включения в ДНК уридина и оротовой кислоты, ведет к нарушению синтеза и структуры ДНК, а это вызывает расстройство процессов деления и созревания эритроцитов – они увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты). Образующиеся в этих условиях клетки эритроидного ряда характеризуются укороченным сроком жизни, низкой митотической активностью, слабой резистентностью. Большая их часть (до 50 % против 10 % в норме) разрушается в костном мозге (неэффективный эритропоэз). К тому же, из одного эритробласта образуется 8 нормоцитов, в то время как из одного мегалобласта – только два мегалоцита. В связи с этим резко снижается количество эритроцитов в периферической крови.

Проявления. При окраске костного мозга находят, наряду с нормобластами и нормоцитами, мегалоциты и мегалобласты (размер клеток более 12-15 и 15-18 мкм, соответственно), содержащие большое количество гемоглобина в сочетании с замедленной дифференцировкой ядра, много базофильных и мало оксифильных эритроцитов, вследствие чего картина окрашенного костного мозга получила наименование «синего костного мозга». Ядра мегалобластов имеют признаки дегенерации. Указанные изменения в клетках эритрона сочетаются с нарушениями дифференцировки костномозговых клеток миелоидного ряда – миелобластов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов, размер которых также увеличен. Наблюдается полисегментированность ядер нейтрофилов. Обычно число мегакариоцитов нормальное, но в тяжелых случаях отмечается снижение их количества с качественными изменениями в ядрах, напоминающие таковые в ядрах мегалобластов.

В периферической крови снижено количество эритроцитов (иногда менее 1,0´10¹²/л). Часть из них большого (до 10-12 мкм в поперечнике) размера – макроциты, иногда мегалобласты и мегалоциты, эритроциты с тельцами Жолли и кольцами Кебота, характерны анизоцитоз (с преобладанием макроцитоза), пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктуация цитоплазмы. Цветовой показатель выше единицы (иногда до 1,5-1,7) из-за высокой насыщенности эритроцитов гемоглобином, но общее его содержание в единице объема крови снижено. Количество ретикулоцитов уменьшено, как и число лейкоцитов и тромбоцитов, а содержание билирубина повышено вследствие усиленного гемолиза таких эритроцитов уже на стадии их созревания в костном мозге.

В₁₂-дефицитная анемия, как правило, сопровождается другими признаками В₁₂-авитаминоза: изменениями в желудочно-кишечном тракте (в связи с нарушением митотических процессов) – гунтеровский глоссит, полированный язык (атрофия его сосочков), стоматит, гастроэнтероколит; неврологической симптоматикой – поражение центральной и периферической нервной системы. Последнее связано с нарушениями в обмене высших жирных кислот в нейронах. Дело в том, что вторая метаболически активная форма витамина В₁₂ – 5-дезоксиаденозилкобаламин регулирует синтез жирных кислот, катализируя образование янтарной кислоты из метилмалоновой. Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина обусловливает накопление избытка метилмалоновой кислоты, нарушающей метаболизм жирных кислот. Некоторые из них, в частности пропионовая кислота, накапливаются в избытке. У других кислот изменяется молекулярная структура. Это ведет к нарушению образования миелина и повреждению нейронов головного и спинного мозга – появляются психические расстройства (бред, галлюцинации), развивается дегенерация задних и боковых рогов спинного мозга (фуникулярный миелоз), спинномозговых, черепно-мозговых и периферических нервов (шаткая походка, парестезии, онемение конечностей, болевые ощущения и т.п.).

Фолиево-дефицитная анемия. Фолиевая кислота является сложным соединением. Она состоит из глютаминовой и парааминобензойной кислот и птеридинового кольца. Соединения фолиевой кислоты содержатся во многих, как правило, в тех же продуктах, что и витамин В₁₂. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100-200 мкг. Имеются собственные запасы, и их хватает почти на полгода. Всасывание фолиевой кислоты идет в верхнем отделе тонкой кишки. Метаболически активной формой фолиевой кислоты является тетрагидрофолиевая кислота. Она необходима для регуляции образования тимидинмонофосфата, входящего в структуру ДНК, синтеза глютаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований.

Причины. В целом они те же, как и при В₁₂-дефицитной анемии:

1) недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей;

2) нарушение усвоения и доставки фолиевой кислоты клеткам гемопоэтической ткани. Недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей возможно при голодании, приеме вегетарианской пищи, при избыточной кулинарной обработке продуктов. Дефицит фолиевой кислоты возможен при нарушении ее всасывания в тонком кишечнике (различные его заболевания, резекция и т.п.), а также при усиленном ее расходовании (беременность, хронические гемолитические анемии).

Патогенез. Недостаточность фолиевой кислоты ведет к нарушению синтеза и структуры ДНК эритрокариоцитов из-за отсутствия ее коферментной формы тетрагидрофолиевой кислоты. Последняя необходима для синтеза тимидинфосфата, а также включения в молекулу ДНК уридина и оротовой кислоты. Это сопровождается переходом нормобластического типа кроветворения на мегалобластический со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Проявления данной разновидности дизэритропоэтической анемии в большинстве своем такие же, как и при В₁₂-дефицитной анемии, однако при этом отсутствует желудочно-кишечная и неврологическая симптоматика (см. выше).

Железодефицитные анемии.Железодефицитные анемии являются самой распространенной разновидностью дизэритропоэтических анемий (74,3 %), наиболее часто встречающихся в детском возрасте (между 6 месяцами и 3 годами) и репродуктивном периоде женщин.

Железо является важным микроэлементом организма и входит в качестве обязательного компонента в состав различных белков и ферментных систем, обеспечивающих необходимый уровень системного и клеточного аэробного метаболизма, а также окислительно-восстановительного гомеостаза в организме в целом. Оно необходимо для полноценного фагоцитоза, нормальной активности натуральных киллеров (NK-клеток), бактерицидной способности сыворотки, синтеза пропердиновой системы, комплемента, лизоцима, интерферона, иммуноглобулинов.

Этиология. Причиной железодефицитных анемий является превышение потребности железа над его поступлением в организм. Это ведет к уменьшению его содержания в плазме крови (сидеропения), костном мозге и тканевых депо. В организме взрослого человека массой 70 кг содержится 4-5 г железа (у новорожденного 300-500 мг), входящего в состав различных белков. Более половины железа (58 %) находится в гемоглобине, примерно 28 % в миоглобине мышц, около 8 % в печени в виде ферритина и гемосидерина. Остальная часть железа входит в состав ферментов цитохромоксидазы, каталазы и других.

Железо содержится во многих пищевых продуктах растительного и животного происхождения. В порядке убывания (от 16 до 1,0 мг на 100 г) приведем наиболее употребляемые продукты: морская капуста, фасоль, шиповник, горох, печень, гречка, язык, грибы, персики, говядина, мясо птицы, рыба, груша, яблоки, слива, малина, свекла, смородина, морковь, дыня, женское молоко. Однако для организма важнее не абсолютное содержание железа, а в какой форме оно находится в пище. Оптимальное усвоение железа идет из так называемых гемовых соединений – гемоглобина, миоглобина, каталазы, цитохрома, пероксидазы.

Из гемсодержащих продуктов железо всасывается в 6-8 раз активнее, чем из так называемых негемовых. К негемовым продуктам, также содержащим достаточное количество железа, относят трансферрин, ферритин, гемосидерин, ксантиноксидазу, дегидрогеназу и все остальные продукты животного и растительного происхождения, вследствие чего скорость всасывания такого железа заметно ниже. Поэтому, несмотря на то, что многие продукты, особенно растительной природы, содержат железа во много раз больше (например, в сухофруктах железа в 6-10 раз больше, чем в говядине – 15 и 2,6 мг/100 г, соответственно), железа из мяса усваивается намного больше, чем из фруктов. Аналогичные сведения касаются печени. Известно, что в печени железа содержится в три раза больше, чем в мясе, но более высокий коэффициент утилизации железа характерен для мясных продуктов. Необходимо также отметить, что мясные блюда, где железо находится в виде гема, в свою очередь, усиливают всасывание железа из овощей и фруктов при одновременном их применении.

В организм железо поступает в виде двухвалентных соединений (97 %), редко (3 %) – в виде трехвалентных соединений, которые всасываются в 10 раз хуже, чем двухвалентное. Доступность для абсорбции пищевого железа повышается в кислой среде желудка вследствие перехода его из окисной формы в закисную, чему способствуют низкие значения рН химуса, а также гастроферрин, органические кислоты овощей и фруктов – аскорбиновая, молочная, яблочная, пировиноградная, янтарная кислоты, алкоголь, фруктоза, сорбит. Напротив, соли фитоной кислоты, бикарбонаты, фосфаты, кальций, оксалаты, танин замедляют абсорбцию железа по причине образования нерастворимых его соединений.

После всасывания в 12-перстной кишке и образования соединения с белком апоферритином двухвалентное железо попадает в плазму крови, где связывается с трансферрином – специфическим транспортным белком, синтезирующимся в печени, который доставляет уже его трехвалентную форму в костный мозг эритрокариоцитам и тканевым депо. Среднее время полуобновления молекул трансферрина в крови 8 суток. Одна молекула трансферрина связывает два атома железа. Поэтому, чтобы связать циркулирующее в плазме железо, требуется около трети емкости всего трансферрина. Этот же белок транспортирует железо в костный мозг от клеток паренхиматозных органов и макрофагов. Скорость абсорбции железа зависит от насыщенности им организма. Так, потеря железа и уменьшение его содержания в макрофагах, усиливает процесс его всасывания в два раза. Всасывание железа ускоряется под влиянием эритропоэтина, препаратов кобальта, возможного снижения содержания гемоглобина.

После доставки железа эритроцитам трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран и передает потребное его количество клеткам эритроидного ряда. Так, ретикулоцит, синтезирующий гемоглобин, закрепляет на своей поверхности до 50000 молекул трансферрина, а зрелый эритроцит – лишь единичные молекулы. В большинстве случаев после отщепления железа трансферрин возвращается в плазму крови, но иногда после захвата эритробластом трансферрина последний доходит до митохондрий и там освобождается от железа. В этом случае молекулы транспортного вещества остаются в клетке в виде «зерен» трансферрина.

В организме имеется также депонированное железо, находящееся в мышцах, селезенке, печени, костном мозге (в макрофагах) в виде ферритина и гемосидерина. Ферритин – специфический белок депо железа, состоящий из водорастворимого комплекса гидроокиси трехвалентного железа с апоферритином. Одна молекула ферритина содержит 3000-4500 атомов железа. Гемосидерин, как и ферритин, также представляет собой белок тканевых запасов железа в организме, являясь частично измененным ферритином, потерявшим способность растворяться в воде. Он также находится в макрофагах костного мозга, печени, селезенки. Удельный вес железа в молекуле гемосидерина достигает 25-30 %, однако скорость его утилизации из гемосидерина значительно ниже. Для перевода железа в активную форму и выделения из ферритина происходит его превращение в двухвалентные ионы.

В суточном рационе мужчин должно содержаться не менее 18, женщин репродуктивного возраста – 18,5-19, детей – 8-15 мг железа (1,5-2 мг/кг). Ежесуточно в желудочно-кишечном тракте взрослого человека из пищевых продуктов (главным образом мяса и других блюд) всасывается 1-1,5 мг железа, а из гемолизированных эритроцитов реутилизируется около 24 мг железа, и дефицит железа развивается тогда, когда его потери превышают величину в 2 мг/сутки. Для поддержания адекватного баланса железа в зависимости от возраста расчетная ежедневная физиологическая потребность детского организма в железе должна составлять 0,5-1,2 мг, реальная – 0,8-1,5 мг. Ежесуточные физиологические потери железа взрослого организма достигают 1 мг (0,1 мг – с мочой, 0,3 мг – при слущивании клеток эпителия кожи и с потом, 0,4 мг – с калом, остальная часть теряется при выпадении и стрижке волос и ногтей), детского организма в зависимости от возраста – 0,2-1,0 мг.

К дефициту железа в организме взрослого человека могут привести следующие причины:

1) Ограниченное поступление железа в организм (алиментарный фактор) вследствие:

а) голодания или уменьшения в рационе питания продуктов, содержащих железо:

б) нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте;

2) Чрезмерные потери и/или расходование организмом:

а) хронические повторные кровотечения (желудочные, кишечные, маточные и т.п.; даже незначительное по объему кровотечение – всего 1 мл уже ведет к ощутимой потере железа);

б) беременность и последующее вскармливание ребенка ведут к потере женщиной за этот период более 1 г железа, особенно на фоне еще не проявляющегося клинически дефицита железа;

в) перераспределение запасов железа при бактериальных, инфекционно-аллергических, воспалительных реакциях, опухолевом росте, когда оно интенсивно сорбируется в зоне повреждения и не реутилизируется клетками эритроидного ряда.

3) Недостаточное депонирование в печени или патологическое депонирование железа в других органах, где возможно развитие бактериальных, инфекционно-аллергических, воспалительных и опухолевых заболеваний.

4) Нарушение процессов транспорта железа при заболеваниях печени.

5) Гормональные дисфункции, наиболее часто проявляющиеся в период полового созревания у девочек-подростков («хлороз», или бледная немочь) и климакса у женщин.

Основными этиологическими факторами развития железодефицитных анемий у детей являются:

1) Причины антенатального характера (недоношенность, многоплодие, нарушения маточно-плацентарного кровообращения, выраженный дефицит железа в организме беременной и другие);

2) Причины интранатального характера (фетоплацентарная трансфузия, преждевременная или поздняя перевязка пуповины, интранатальные кровотечения различного генеза и другие);

3) Причины постнатального характера (недостаточное поступление железа, повышенные потребности в железе, увеличенные потери железа, нарушения обмена и транспорта железа).

Патогенез. Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает снижение его содержания в митохондриях клеток эритроидного ростка костного мозга. Это тормозит синтез гема (и глобина), соединение его с глобином и, следовательно, образование гемоглобина. Одновременно с этим нарушается синтез и других железосодержащих соединений как в самом эритроците (каталаза, глютатионпероксидаза), так и в клетках паренхиматозных органов (цитохромы, глютатионпероксидаза, миоглобин, пероксидаза, каталаза). Дефицит вышеперечисленных ферментов в эритроците ведет к снижению резистентности и повреждающему действию перекисных соединений, ускоренному гемолизу и укорочению продолжительности жизни эритроцитов.

Проявления. В костном мозге нормобластический тип кроветворения. Часто наблюдаются умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза, увеличение числа базофильных и полихроматофильных эритроцитов при уменьшении числа оксифильных (признак торможения созревания клеток). В патогенезе большое значение приобретает неэффективный эритропоэз, который может доходить до 30 % (в норме до 10 %). Снижено содержание сидеробластов – эритрокариоцитов с гранулами железа (в норме их 20-40 %).

В периферической крови количество эритроцитов, если и уменьшено, то незначительно, уровень гемоглобина обычно снижается до 90-100 г/л и менее (иногда до 30-40 г/л), а цветовой показатель до 0,5-0,6. Количество ретикулоцитов различно – от нормального или сниженного при хроническом течении до повышенного на начальных этапах анемии. Характерены пойкилоцитоз, анизоцитоз с тенденцией к микроцитозу, наличие «теней» эритроцитов (в таких эритроцитах содержание гемоглобина особенно низкое). Уровень железа в плазме низкий – сидеропения до 1,8-7,2 при норме 12,4-30,5 мкмоль/л, латентная железосвязывающая способность сыворотки увеличена (в норме 20-50 мкмоль/л), общая железосвязывающая способность сыворотки увеличена (в норме 30,6-84,6 мкмоль/л), содержание ферритина и коэффициент насыщения трансферрина уменьшены.

Общее количество лейкоцитов, как и число тромбоцитов, может оказаться сниженным. При значительном дефиците железа в организме наблюдается извращение вкуса (pica chlorotica), мышечная слабость, деформация и ломкость ногтей (койлонихия), выпадение волос, трещины кожи, атрофический гастрит и т.п. при обязательном формировании гемической и тканевой гипоксии. Развитие гипоксии связано, помимо снижения кислородной емкости крови вследствие падения уровня гемоглобина, с нарушением функции железосодержащих ферментов клеток, в частности цитохромов.

Клинически железодефицитная анемия течет стадийно. В первой (прелатентной) стадии наблюдаются скрытый дефицит железа с усилением его всасывания в кишечнике, уменьшение содержания гемосидерина в печени и костном мозге, некоторое снижение ферритина. Во второй (латентной) стадии снижается уровень железа в сыворотке крови (менее 12,4 мкмоль/л), нарастает латентная железосвязывающая способность сыворотки, падает процент насыщения трансферрина железом. Третья стадия характеризуется клиническими проявлениями в виде постоянного дефицита железа, гипохромии, микроцитоза. В последней четвертой стадии наблюдается тяжелейший дефицит железа, угнетение эритропоэза, гипорегенераторная анемия, гипоксия, снижение содержания железа в ферментах, структурные изменения в органах.

Одной из форм железодефицитной анемии является анемия спортсменов, у которых поступление железа с пищей не покрывает суточную потребность в нем. Термином «анемия спортсменов» определяют состояние крови у интенсивно тренирующихся атлетов, при котором уровень гемоглобина оказывается ниже 140 и 120 г/л у мужчин и женщин, соответственно. Интенсивные тренировки усиливают потери железа с потом, ускоряют эритродиерез вследствие повышения температуры тела во время интенсивной мышечной нагрузки, а также в силу механической травмы эритроцитов в сосудах стопы при беговых видах спорта.

Анемии при хронических заболеваниях. Патогенез анемий при хронической почечной недостаточности (ХПН). Как известно, основным местом воспроизводства эритропоэтина в организме человека являются почки. Поэтому при нарушении их функций возникает нарастающая во времени анемия, связанная с недостаточной компенсацией костным мозгом естественной убыли эритроцитов. Так, в конечной стадии ХПН уровень гемоглобина падает до 50-60 г/л, в связи с чем более 50 % больных в этой стадии заболевания требуют ежегодных многократных переливаний крови.

Причина анемии при ХПН сводится не только к нарушению воспроизводства эритропоэтина почками, хотя этот фактор является ведущим звеном патогенеза. Анемизация больных с ХПН обусловлена и гастроинтестинальными кровотечениями, и дефицитом железа, и интоксикацией алюминия (как результат гемодиализа с помощью аппарата «искусственная почка»). Кроме того, снижение числа эритроцитов и гемоглобина связаны с фиброзом костного мозга (возможно, из-за развивающегося в этих условиях гиперпаратиреоза) и укорочением жизненного цикла эритроцитов. Так, у 50-70 % больных с ХПН период жизни красных кровяных телец составляет 40-80 суток, что обусловлено действием как уремических факторов, приводящих к мембранопатиям, так и нарушениям в активности натрий-калий-зависимой АТФ-азы, тормозящей анаэробный гликолиз в эритроцитах. Анемия у больных с ХПН усугубляется повышенным содержанием в крови гуморальных ингибиторов эритропоэза.

У больных ХПН уровень эритропоэтина в крови нередко бывает выше физиологической нормы, однако этого повышенного воспроизводства почками оказывается недостаточно для создания концентрации в крови, преодолевающей угнетающее действие на эритропоэз гуморальных ингибиторов эритропоэза, в том числе уремических сывороточных ингибиторов эритропоэза. Удаление с помощью гемодиализа этих соединений из плазмы больных ХПН улучшает эритропоэз, хотя уровень эритропоэтина в их крови после гемодиализа изменяется мало.

Патогенез анемий при хронических заболеваниях. Многие хронические заболевания (хронические инфекции – паразитарные, бактериальные, ВИЧ-инфекция, а также опухоли) у большинства больных (50-60%) сопровождаются нормохромной анемией различной степенью выраженности. Характерными признаками таких анемий являются гипоферремия, уменьшение железо-связывающих свойств плазмы, нормальное или повышенное содержание ферритина сыворотки при имеющихся в организме достаточных запасов железа. Количество ретикулоцитов в крови не достигает уровня, обычно наблюдаемого при анемиях аналогичной глубины при ненарушенном компенсаторном эритропоэзе, что свидетельствует о пониженной регенераторной способности эритроидного ростка костного мозга у таких больных.

Основным звеном патогенеза нормохромных анемий оказалась пониженная неадекватная выраженности анемий секреция эритропоэтина почками, сочетающаяся со сниженной чувствительности БОЕ-Э и КОЕ-Э к этому гормону. Продукция эритропоэтина почками угнетается усиленной секрецией других цитокинов. Такими ингибирующими свойствами обладают фактор некроза опухоли (ФНО), a- и b-интерлейкин-1 (ИЛ-1a, ИЛ-1b) и a-, b- и g-интерфероны. Содержание этих цитокинов в крови повышено при многих хронических инфекциях. Анемизирующий эффект ФНО проявляется и при инъекциях его больным с лечебной целью. Например, после его введения пациентам с опухолевым ростом содержание гемоглобина в крови уменьшалось в среднем на 26 г/л. Многие из перечисленных цитокинов (ИЛ-1a, ИЛ-1b, ФНО) in vitro угнетают пролиферацию КОЕ-Э и БОЕ-Э человека. b- и g-интерфероны тормозят пролиферацию и дифференциацию КОЕ-Э, а a-интерферон замедляет дифференциацию БОЕ-Э. Пониженный уровень эритропоэтина у больных с анемией, сопровождающей хронические заболевания, обусловлен торможением синтеза эритропоэтиновой информационной РНК (иРНК) в воспроизводящих этот цитокин клетках.

Гипоферремия и усиленная аккумуляция железа в депо у таких пациентов объясняются пониженным использованием костным мозгом Fe и способностью вышеперечисленных цитокинов увеличивать депонирование железа в фагоцитирующих мононуклеарах, стимулируя продукцию в них добавочного ферритина. Ферритин является «ловушкой» для железа, препятствуя его утилизации в эритропоэзе. Кроме того, ИЛ-1 и ФНО вызывают высвобождение лактоферрина из активированных при воспалении нейтрофилов, который также стимулирует накопление железа в макрофагах.