Цель и классификация клинических испытаний

В оценке эффективности вмешательства в широком смысле выделяют оценку действенности и эффективности.

Под действенностью понимают способность вмешательства предотвращать нежелательные исходы в условиях контролируемого эксперимента. Целью испытания вмешательства на действенность является установить, действительно ли вмешательство приводит к тем последствиям, которые ожидаются. Для этого допустимо создавать специальные условия, которые позволят в максимальной степени проявиться ожидаемому эффекту и в которых влияние обычных сложностей клинической практики будет минимальным. Например, подбирают пациентов только с выраженной патологией, исключают широкий круг сопутствующих болезней, проверяют потенциальных участников испытания на способность к выполнению условий испытания и исключают неспособных, в т.ч. лиц с поведенческими пробле­мами.

Под собственно эффективностью понимают способность вме­шательства достигать тех же целей в условиях обычной практики. Соответственно эффективность вмешательства устанавливается в испытаниях, в которых ограничения для участни­ков минимальны, с тем, чтобы результаты испытания можно было уверенно обобщить для условий широкой практики. Для приня­тия вмешательства в широкую медицинскую практику важна его комплексная оценка, включающая в себя, помимо эффективнос­ти, экономические достоинства и недостатки метода, широкий круг эффектов, возникающих помимо основного эффекта.

Фазы клинических испытаний.

Применительно к лекарственным средствам (ЛС) и вакцинам клинические испытания классифицируют на 4 фазы.

Фазы клинических испытаний (КИ). Особенности проведения КИ вакцин и других иммунобиологических препаратов (сыворотки, интерфероны, иммуноглобулины), а также лекарственных средств.

Фазы КИ вакцин.

Фаза I. Лабораторные испытания вакцин-кандидатов - исследование физических свойств, химического состава,
доклиническое изучение токсичности и безопасности на лабораторных животных.

Фаза II. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопасность. Исследование осуществляется только после положительного заключения национального органа контроля медико-биологических препаратов на сотнях добровольцев. Определение правильной концентрации антигена, количества компонентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы.

Фаза III. Широкомасштабные испытания вакцин-кандидатов на здоровых пациентах (тысячи добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций. Определение длительности наблюдения (обычно 1-2 года, но не менее 6 месяцев). Измерение эффективности, а также частоты и типов побочных реакций

Фаза IV. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффективности.

Фазы КИ лекарственных средств (ЛС) и иммунобиологических препаратов.

Фаза I. Выявление токсичности ЛС и его ожидаемого фармакологического действия на небольшом числе добровольцев, как правило, здоровых.

Фаза II. Выявление ожидаемого терапевтического эффекта, уточнение данных о безопасности и уточнение дозировки ЛС на небольшом числе испытуемых с состоянием, которое должно быть объектом применения ЛС.

Фаза III. Выяснение размера терапевтического эффекта, уточнение данных о безопасности на большом числе испытуемых.

Получение разрешения к применению ЛС.

Фаза IV. Пострегистрационные, постмаркетинговые исследования, уточнение размера эффекта от вмешательства в условиях реальной практики, уточнение данных о безопасности.

Организация РКИ.

Планирование числа участников

Число включаемых в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано. Обоснование числа лиц, подвергаемых экспериментальному лечению, исходит из:

1) предполагаемой величины эффекта (например, снижения частоты обострений или увеличения выживания при применении нового лечения);

2) структуры исследования;

3) установленного заранее порога статистической значимости обнаружения эффекта.

Исследование должно планироваться так, чтобы число пациентов было достаточным для обнаружения предполагаемого эффекта. Методики выбора числа обследуемых (пациентов) разработаны для многих видов структуры исследования, а не только для исследо­ваний с экспериментальным вмешательством. Вычисления относительно сложны и их следует выполнять с помощью статистических программ.

Критерии включения и исключения

Ясные критерии включения пациентов (обследуемых) необходимы для описания популяции (генеральной совокупности), которой со­ответствуют включенные в исследование субъекты. Ясные критерии исключения необходимо сформировать, чтобы создать изучаемую группу пациентов достаточно однородной. На­пример, из числа участников терапевтического эксперимента исклю­чают лиц с тяжелыми сопутствующими болезнями, с состояниями, мешающими выполнить условия эксперимента (например, с деменцией), тех, кому вмешательство может быть вредно. Исключением нетипичных случаев обеспечивается однородность группы пациен­тов, т.е. меньшая вариабельность переменных в исходном состоянии и в оценке величины эффекта вмешательства. Таким образом увели­чивается статистическая чувствительность эксперимента. Например, в результате организации образовательных программ для врачей бу­дет легче выявить изменения, если из числа экспериментальных по­ликлиник исключить поликлиники медицинского университета

Согласие участников

В идеале все пациенты, подходящие под критерии включения, должны быть включены в испытание. Теоретически для этого нет препятствий, поскольку испытание должно проводиться только в ситуации, когда нет достаточных оснований предпочесть одно из сравниваемых вмешательств. Практически же люди имеют разные ценности и по-разному представляют ценность вмешательств. По­этому не все пациенты дают согласие на участие в испытании. Одни могут предпочитать один из испытываемых методов лечения и не хотят оставлять его выбор случаю. Другие в принципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Соот­ветственно таких пациентов в исследование не включают, и они по­лучают то лечение, которое им показано и которое они избрали (дали согласие). Необходимо, чтобы отклик, т.е. доля людей, откликнувшихся на просьбу включиться в исследование, от всех соответствующих критериям включения, был достаточно высок – не менее 80%. В противном случае сформированная группа, возможно, не будет соответствовать сформулированным критериям включения и исключения.

Результат испытания, от участия в котором отказалось много пациентов, может быть неприложим ко всем людям (например, к тем, кто отказывается). Так, испытывать методы лечения пояснич­ных болей трудно, поскольку немало людей уверены в том, что им поможет только мануальная терапия. Результаты лечения у таких людей лучше независимо от лечения: пациенты, активно выбирающие некоторый метод лечения, лечатся старательнее, пра­вильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью пациентов, но чаще – комплайенс.

Рандомизация

Случайное распределение пациентов по группам – классическая процедура достижения неразличимости групп в КИ. Рандомизация впервые была применена в клини­ческом испытании только после Второй мировой войны. Распреде­ляют пациентов по группам случайным образом для того, чтобы различия между группами были как можно меньше. Еще важнее, чтобы различия носили случайный, а не преднамеренный характер по всем признакам, даже по тем, о которых исследователь ничего не знает. Из принципа случайного комплектования групп исходит методология статистического анализа данных — различия групп по определению являются случайными.

Рандомизация выполнима разными средствами — от подбрасы­вания монеты и использования таблиц случайных чисел до компью­терных программ. Несмотря на простоту этих средств, иногда рандомизацию подменяют негодными методами. Примерами псевдорандомизации является распределение в группы по первой букве имени (возникают неравенства групп из-за этнических различий, связан­ных с именами), дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т.д. Применение псевдорандомизации чревато тем, что метод узнают третьи лица и смогут влиять на подбор пациентов. Например, сестра в приемном отделении сможет присваивать четные номера медицинским картам симпатичных ей женщин-пациенток. Главное неблагоприятное следствие псевдорандомизации - становится известным, кто из пациентов какое лече­ние получает. Таким образом, не выполняется главное условие рандо­мизации — сокрытие ее результатов, и рандоми­зация не может выполнить своей важнейшей функции — обеспечения слепого характера исследования. В исследованиях, где меры к сокрытию результатов рандомизации не принимались или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешатель­ства завышалась примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия при­нимаются надежные технические меры. Например, после регистра­ции в испытании пациента, давшего согласие, его данные сообща­ются в территориально удаленный центр, откуда в ответ сообщается результат рандомизации.

Распределение и применение вмешательств

Испытание в параллельных группах

Наиболее ярким достижением клинической эпидемиологии яв­ляется разработка методологии испытания медицинских вмеша­тельств — клинических испытаний. Про­стейшим случаем КИ является сравнение результатов вмешатель­ства в двух группах – контрольной и опытной. Опытная получает изучаемое вмешательство, а контрольная — нет. Такую методику обозначают как проспективное исследование с вмешательством и с параллельным контролем.

Независимые выборки. В КИ контрольная группа должна подвер­гаться всем тем воздействиям, что и опытная, с одним лишь отличи­ем — контрольная получает другое лечение. Пациентов подбирают одинаково и разделяют на опытную и контрольную группы случай­ным образом. Численность групп может быть любой, не обязательно одинаковой. Поскольку пациенты включаются в группы независи­мо друг от друга, такие группы называют независимыми.

Выборка пациентов

Применение критериев

включения и исключения

Получение согласия

Рандомизация

Вмешательство Контроль

Оценка исходов

Связанные выборки (подобранные пары) -это случай, когда каждому пациенту в одной группе соответствует парный ему пациент в другой. Парой может быть пациент, подо­бранный, например, по полу и равному возрасту. Когда подобрана пара, проводится рандомизация. Она определит, какое вмешатель­ство получит один из членов пары; второй получит другое.

Выборка пациентов

Применение критериев

включения и исключения

Получение согласия

Подбор пары

Рандомизация

Вмешательство Контроль

Оценка исходов

Перекрестное испытание

Чтобы максимально устранить неизбежную межиндивидуальную вариабельность, иногда применяется перекрестная организация. При этом между основной и конт­рольной группами почти нет отличий: обе группы получают по оче­реди лекарство и плацебо. Иными словами, каждый пациент является и опытным, и контрольным. Например, в первом периоде од­ной группе пациентов дают контрольное лечение, а второй — изучаемое новое. Во втором периоде лечение в двух группах меня­лся. Сопоставляется эффект от лечения в каждой группе в каждом периоде. Такая структура испытания подходит для сравнения, на­пример, противовоспалительных средств в терапии хронических болезней.

Выборка пациентов

Применение критериев

включения и исключения

Получение согласия

Рандомизация

Период 1 Вмешательство А Вмешательство В

Период 2 Вмешательство В Вмешательство А

Поскольку эффект может зависеть от последовательности лече­ния и может сохраняться какое-то время после лечения, между эта­пами эксперимента делается перерыв и применяются две очередности: лечение А, затем В и лечение В, затем А. Главным достоинством такой схемы является экономич­ность - статистически значимый результат можно получить при числе пациентов в 2 раза меньшем, чем при параллельном контроле. Это важно, поскольку информи­рованное согласие на эксперимен­тальное лечение дает не каждый пациент, и больных исследуемой болезнью может быть немного. Перекрестная схема позволяет лучше провести испытание в од­ной клинике и выявить более тон­кие различия. Последнее возможно, поскольку точно одни и те же пациенты обследуются при новом и контрольном лечении.

Перекрестные КИ не должны применяться в случае, когда эф­фект одного из видов лечения очень длителен или предполагается «потеря» испытуемых, или пациенты выпадают из исследования по причине полного выздоровления (как это имеет место при острых заболеваниях, завершающихся обычно излечением). Перекрестные КИ ненадежны в случаях, когда сравниваемые методы лечения дают внешне различающиеся фармакологические эффекты, если не уда­ется вернуть пациентов к исходному состоянию после предыдущего этапа лечения, если изменения состояния пациентов во времени неоднородны или эффект накапливается постепенно. Во всех этих случаях нужны не перекрестные КИ, а испытания с параллельным контролем.

Факторная структура эксперимента

В одном эксперименте можно сравнить более чем 2 вмешатель­ства на одной группе пациентов. Для этого надо сначала рандомизировать пациентов для первого лечения и плацебо, а затем — для второго лечения и плацебо

В результате будут пациенты, которые получат вмешательство 1 и 2 (в примере их 36), которые получат вмешательство 2 (38 пациентов), которые получат вмеша­тельство 1 и которые получат только плацебо. Конечно, получающие плацебо получают в действительности 2 плацебо, а получающие одно вмешательство получают вместо второго плацебо. Факторная струк­тура неприемлема, если существует взаимодействие между изучае­мыми вмешательствами.

Факторная структура исследования экономически очень эффек­тивна в сравнении с проведением двух отдельных испытаний для оценки двух вмешательств. На одной группе испытуемых изучается 2 вопроса без потери статистической чувствительности экспери­мента. Обычно факторную структуру применяют, когда запланиро­вано испытание некоторого вмешательства, но появляется интерес и достаточные основания для проверки действенности еще одного вмешательства.

Дозиметрия и применение вмешательства

Применительно к некоторым вмешательствам дозировка не пред­ставляет проблемы: инъекция в установленное время обеспечивает введение в организм запланированного количества активного ве­щества. Применение пероральных форм введения уже приводит к трудностям в дозировке. Пациенты могут не полностью принимать суточную дозу, в случае ясно выраженных побочных эффектов мо­гут уменьшать дозу для того, чтобы уменьшить побочные эффекты. Крайний вариант - вмешательства, которые трудно дозировать. К таким вмешательствам относится большинство хирургических. Обычно хирур­ги с трудом могут стандартизовать степень, в которой, например, затрудняется пассаж содержимого желудка после пластики. Манипуляции руками на позвоночнике практически не дозируются, так же как и воздействия игл при иглоукалывании. В ситуации, когда дозирование невозможно или затруднено, могут применяться вмешательства, стандартизованные, например, по вре­мени манипуляций, глубине проникновения, месту и методике внедрения иглы.

В ходе КИ обычно прекращают лечение, назначенное пациенту ранее. Срок, проходящий после прекращения прошлого лечения до начала КИ, устанавливают таким образом, чтобы действие принимавшихся ранее препаратов закончилось. В процессе КИ собирают информацию о том, как часто пациенты опытной и контрольной групп используют побочное, не назначен­ное в ходе испытания лечение. Если пациенты опытной группы используют дополнительные средства для лечения своего состоя­ния (коинтервенция), то это может увеличить оценку действенности вмешательства. Если пациенты контрольной группы используют то же вмешательство, что предоставляется в экспериментальной группе (контаминация, загрязнение), то разница между группами уменьшается, и оценка действенности вмешательства будет занижена.

В испытании принимают меры к предотвращению приема непредписанных средств и к повышению исполнительности пациентов и персонала в выполнении предписанных протоколом действий. Одним из способов достижения комплайенса является проведение до испытания вводного этапа. На этом этапе выявляют пациентов, не соблюдающих режим, например путем определения в моче ве­ществ, введенных в препарат в качестве метки. Затем в испытание включают только исполнительных пациентов. Коинтервенция и контаминация почти неизбежны и должны учитываться при анализе данных.

Плацебо

Первым вопросом относительно полезности нового вмешательства является вопрос о его действенности, т.е. способности умень­шить вероятность неблагоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. Отсутствие вмешательства в контрольной группе может быть психологически неприемлемо для пациентов и может приводить к неисполнению ими режима испытания. Боль­ные, которых не лечат, сами начинают лечиться. Поэтому пациенты контрольной группы дают вещество (проводят процедуры), которое неотличимо от активного вмешательства. Обычно плацебо — это лекарственная форма, лишенная активного компонента, напри­мер таблетка, идентичная активной, но содержащая только наполнитель (обычно каолин, крахмал, изотонический раствор хлорида натрия). Для полноты «ослепления» плацебо придают вид, макси­мально сходный с активным препаратом, и используют тот же путь введения.

Даже если полезность «обычного» лечения не доказана, врачи и пациенты могут с трудом воспринимать возможность замены его на плацебо. Тогда в качестве контроля применяют «обычное» лечение, стандартное в текущий момент. Считается неприемлемым при­менять плацебо и в некоторых специфических случаях, таких как исследования эффективности противозачаточных средств. Плаце­бо нельзя применять при болезнях, для которых есть эффективное лечение.

Фармацевтические компании предпочитают проводить плацебо-контролируемые КИ, поскольку для государственной регистра­ции действенность нового Л С легче показать в сравнении с плаце­бо, чем в сравнении со стандартным лечением, даже минимально действенным. При сравнении с существующим ЛС надо или показать, что новое ЛС дает больший эффект, или показать, что его эффект идентичен (не меньше) эффекту существующего ЛС. И то и другое требует резкого увеличения числа пациентов в КИ. Интерес к плацебо-контролируемым испытаниям — законный коммерческий интерес, но это объяснение не меняет негативного отношения врачей к оставлению пациентов в контрольной группе без лечения.

В соответствии с вековой традицией нередко полагают, что при­менение плацебо дает полезный эффект — «эффект плацебо». В действительности в систематическом обзоре тысяч РКИ показа­но, что плацебо – по сравнению с отсутствием вмешательства — оказывает незначительное влияние и то лишь на исходы, которые отражают эмоции, субъективную картину болезни человека (каче­ство сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ре­миссии, функциональный дефект и т.д.). Важно, что «эффект пла­цебо» присущ и активному ЛС, но не является специфическим эффектом ЛС, а в испытаниях изучают именно специфические) эффекты вмешательств. Впоследствии, в клинической практике врачи применяют ЛС в надежде на получение специфического эф­фекта, например антибактериального.

Слепой метод

Главным условием эффективного испытания медицинского вме­шательства является «ослепление» участников, т.е. сокрытие от них, к какой группе в исследовании они принадлежат. Иногда вместо термина «ослепление» применяют термин «мас­кирование» (тазкшё, англ.). Слово «ослепление», по понятным при­чинам, не применяют офтальмологи.

Если лечение известно исследователю, но не участнику, то такая организация КИ называется «слепое испытание». Если не замаскировать, к какой группе принадлежит паци­ент, он будет относиться к своему лечению по-особенному. Например, получающий «старое» лечение чаще будет им пренебрегать. Получающий новое вмешательство будет относиться к нему с энту­зиазмом. Возможно, наоборот, получающие «проверенное временем» лекарство будут его ценить выше. Наконец, высока вероятность, что пациенты, которые знают, что получают неактивное или «старое» лечение, прервут свое участие в исследовании. Точно предсказать отношение участников к вмешательству нельзя, но обычно новые вмешательства рассматриваются как обещающие больший эффект.

Врачи тоже могут вносить систематическую ошибку. Например, выздоровление при новом вмешательстве может переоцениваться (рентгенолог найдет снижение плотности тени более быстрым при новом лечении). При возникновении у пациента неожиданных сим­птомов (головокружения, диспепсии) врач может прервать испыта­ние у пациента, получающего новое лекарственное средство, но может игнорировать эти симптомы у получающего плацебо. По­этому желательно, чтобы все работающие с пациентами не знали, кто какое лечение получает. Это называется «двойным слепым испытанием». Отсутствие двойного ослепления в РКИ приводит к смещению оценки эффективности вмешательства — в среднем к завышению на 19%.

«Тройными слепыми испытаниями» называют такие РКИ, в кото­рых результат рандомизации скрыт не только от пациента и иссле­дователя, но и от статистика, проводящего анализ данных. В таком случае статистик сравнивает результаты в двух группах, но их лече­ние открывается только по завершении анализа. В случае, если хотят подчеркнуть, что исследователь не оценивал исходы лечения, а это делали другие специалисты и что они тоже были «ослеплены», иногда говорят о «четверном ослеплении».

Испытания, результат рандомизации в которых не скрывают, называют открытыми РКИ.

Исходы

Исходами («целевыми» признаками) называют события, по ко­торым судят о прогрессировании болезни, эффективности лечения или других вмешательств. В медицине обычно на 1-м месте стоят такие исходы, как летальность (продолжительность жизни), дли­тельность периода между обострениями (частота обострений), воз­никновение инвалидности (сохранение работоспособности), сохра­нение (возникновение) боли, уменьшение объективных проявле­ний болезни (отеки, ограничения подвижности, непроходимость), функциональные возможности (самообслуживание), удовлетворен­ность жизнью, видом своего тела. Первые исходы более традиционны для медицины, последние — привлекли больше внимания в последние десятилетия как показатели «качества жизни».

Оценка исходов

Выбор исходов болезни определяется целью и задачами исследования. Обычно в исследовании избирают самые важные исходы, характерные для данной болезни. Например, при сердечной недостаточности это летальность и степень снижения функциональных возможностей (класс NYHA). Выявить изменения в таких исходах может быть затруднительно, поскольку в исследуемый интервал времени летальных исходов наблюдается мало.

Традиционным решением является замена клинически важных исходов на доступные (промежуточные, косвенные, суррогатные). При сердечной недостаточности можно оценивать фракцию изгнания левого желудочка, поскольку увеличение фракции изгнания отражает увеличение функциональных возможностей пациентов. При лечении судорожных расстройств в качестве меры эффективности лечения можно использовать не частоту припадков, а изменения на ЭЭГ, которые развиваются уже в ближайшие часы после начала приема препарата; при профилактике ИБС — вместо частоты инфаркта, стенокардии, внезапной смерти — концентрацию холестерина ЛПНП в плазме. Использование таких «суррогатных» исходов может приводить к неверным результатам. Например, противоаритмические средства при инфаркте миокарда помогают нормализовать ритм, и это было основанием рекомендовать их профи­лактическое применение. Контролируемые испытания показали, что смертность у пациентов, получающих профилактически антиаритмические средства, даже повышена по сравнению со смертностью получающих плацебо. Только в США, где это лечение применялось наиболее активно, ежегодно погибало от этого лечения, по приблизительной оценке 50 000 человек — больше, чем погибло американцев во вьетнамской войне.

Другой пример. При лечении остеопороза основным оцениваемым исходом является частота переломов, а суррогатным — минеральная плотность костей. Одни средства ожидаемым образом увеличивают минерализацию костей и снижают частоту переломов (эстрогены, этидронат). Другие лишь увеличивают минеральную плотность, но увеличивают частоту переломов (фтор). Суррогатные оценки, например минерализация костей, приемлемы только в случае, когда клинически важные исходы (частоту переломов) нельзя оценить или до тех пор, пока клинически важные исходы еще не изучены. Суррогатные оценки могут быть воспроизводимыми, но они могут неполно и даже неверно отражать основные клинически важные исходы.

Обычно исследователи стремятся к использованию «надежных» исходов, таких как смерть, смерть от определенной причины, возникновение болезни, инвалидность. Такие исходы, как качество сна, выраженность дизурии, труднее использовать, поскольку по таким признакам люди оценивают себя сами и оцениваются другими неточно, с низкой воспроизводимостью. Точность и воспроизводимость «надежных» исходов значительно выше, но ее также не следует переоценивать. При установлении диагноза или определении причины смерти всегда существует неопределенность, на которую могут повлиять привходящие факторы. Поэтому оценка исходов всегда должна проводиться вслепую. Данные диагностических исследований должны оцениваться специалистами, не знающими, к какой группе относится обследуемый, из архивных материалов данные должны выписываться вслепую, опрашиваться участники исследований также должны вслепую. Оценка изображений (рентгенограмм), гистологических препаратов должна проводиться двумя специалистами независимо и с привлечением третьего для согласования в случае расхождения оценок.