Причины патологии фагоцитоза.

· Уменьшение количества фагоцитов.

· Структурно-функциональные изменения фагоцитов.

· Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие.

Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС.

Виды фагоцитарной недостаточности:

По происхождению ФН делится на:

(а) первичную, т.е. наследственную, врожденную;

(б) вторичную – приобретенную в процессе онтогенеза.

Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже – сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой).

Вторичная (приобретенная) ФН чаще всего является результатом:

· инфекционно-токсических заболеваний и состояний;

· нарушения функций печени и почек;

· системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит);

2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы:

· Лейкопенические;

· Дисфункциональные;

· Дизрегуляторные;

Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролиферации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей радиации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференцировки.

Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и монобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недостаточности – синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций.

Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно:

· подвижности фагоцита;

· адгезивных свойств лейкоцитов;

· поглощения объекта фагоцитоза;

· переработки объекта (эндоцитолиза).

В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты:

· а) мембран – мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом);

· б) энзимов – энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза, прооксидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы);

· в) соотношения белковых фракций плазмы крови – дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов;

· г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

· д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объекта фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

· е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса;

· ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния – ацидоз или алкалоз приводят к ослаблению фагоцитарной активности.

Дизрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами:

· нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза.

· гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает процессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток.

· лейкокинами – физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов;

· высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биогенные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов.

Значение недостаточности фагоцитоза. Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных, так и неинфекционных патогенных факторов.

При ФН возникает значимое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии.

Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25 % от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках ФН существуют и другие не менее серьезные нарушения, обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фагоцитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов.

Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Хорошо известно, что мембрана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины, получившие наименование интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизированными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие структуры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента комплемента (CR3).

Каждый CR3 состоит из a- и b-полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11 и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в b-цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в a-цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток.

В результате дефекта в АЛ-1 (a-цепь интегрина) или в b-цепи интегрина фагоциты пациентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формирования эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ – это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефектом НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O^-). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов.

В ферментативных окислительно-восстановительных реакциях с образованием супероксидного аниона и пероксидного катиона водорода самое существенное значение имеет цитохром мембраны фагоцита B558, который состоит из двух цепей протеинов, кодируемых генами 16-ой и X-хромосомами. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой – несколько разновидностей ХГБ, развивающейся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p 47 или p 67 фагоцитарных оксидаз.