Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа)

Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), описан­ное в качестве самостоятельной ревматической болезни сравни­тельно недавно [Sharp G., 1972] в соответствии с классическими представлениями адептов его нозологической самостоятельности характеризуется комбинацией клинических признаков, свойствен­ных СКВ, системной склеродермии, РА и дерматомиозиту в со­четании с высоким титром антител к ядерному рибонуклеопротеиду в сыворотке крови. Авторы первых описаний этой болезни подчер­кивали также, что к ее характерным чертам могут быть отнесены редкость поражения почек, эффективность лечения кортикостероидами и в целом относительно благоприятный прогноз.

Хотя сочетанные формы перечисленных выше заболеваний серь­езно анализировались задолго до соответствующих работ G. Sharp, своеобразием подхода этого автора явился приоритет иммунологических критериев. По существу исходным основанием для выде­ления СЗСТ в качестве самостоятельной единицы послужило не столько сочетание клинических симптомов различных ДБСТ, сколь­ко частое обнаружение у соответствующих больных антител к конкретному ядерному рибонуклеопротеиду (яРНП), обладающему антигенными свойствами, разрушаемому РНКазой и обнаруживае­мому в солевом экстракте вилочковой железы. В литературе он часто описывается также под названием растворимый ядерный ан­тиген, или Мо-антиген. Необходимо подчеркнуть, что определение антител к яРНП требует высокой иммунологической квалификации, поскольку до проведения анализа необходимо отделение яРНП от остальных антигенов, содержащихся в экстракте вилочковой же­лезы. В данном экстракте содержится более 15 антигенов, 6 из них имеют большое значение для ревматологии, встречаясь при назван­ных ревматических заболеваниях со значительной частотой (не ниже 20%), что было подтверждено проверочными исследованиями в различных исследовательских центрах.

Конкретное определение антител к яРНП проводится различ­ными методиками — иммунофлюоресценцией, гемагглютинацией и контриммуноэлектрофорезом.

Ассоциации основных антигенов экстракта вилочковой желе­зы и ревматических заболеваний приведены ниже.

яРНП (Мо) SSB (La, На) SSA (Ro) Sm

Scl = 70 Jo= 1

Сочетаемое ревматическое заболевание

СЗСТ, СКВ, системная склеродермия

Синдром Шегрена, СКВ

То же

СКВ

Системная склеродермия

Полимиозит

В первых публикациях [Sharp G., 1972] сообщалось, что антитела к яРНП являются специфическим лабораторным симптомом СЗСТ, позволяя легко ориентироваться в диагнозе. Указывалось, в частности, что эти антитела не только обнаруживали почти у 100% больных СЗСТ, но и отсутствовали они в 398 из 400 конт­рольных сывороток. Последующие наблюдения, однако, опровергли представления о СЗСТ как о единственном ревматическом заболе­вании, диагноз которого может быть поставлен с помощью одного иммунологического показателя. В современных руководствах по ревматическим болезням СЗСТ выступает в основном как клини­ческое понятие с характерными, но отнюдь не специфическими иммунологическими особенностями.

СЗСТ чаще возникает у лиц старше 30 лет (средний возраст около 37 лет). Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин. В соответ­ствии с названием обращает внимание множественность и разнооб­разие симптоматики.

Клиническая картина. Первыми признаками СЗСТ чаще всего бывают умеренно выраженный синдром Рейно, боль в суставах и мышцах, плотный отек кистей рук, артриты, субфебрильная темпе­ратура, общее недомогание в сочетании с гипергаммаглобулинемией, увеличением СОЭ и появлением в сыворотке антинуклеарного фактора с крапчатым типом свечения. В дальнейшем клиническая картина заболевания продолжает постепенно развиваться и дости­гает большей определенности, позволяющей высказать правильные предположения относительно диагноза и провести соответствующие лабораторные исследования (прежде всего определение антител к яРНП).

Поражение суставов. Артралгии встречаются практически у всех больных СЗСТ, а истинные артриты — более чем у половины. В большинстве случаев отмечаются симметричные артриты проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, ко­ленных и локтевых суставов [Bennett R., O'Connel J., 1978; Halla J., Hardin J., 1978]. Поражение позвоночника и крестцово-подвздошных суставов практически всегда отсутствует. Артриты склонны к хроническому рецидивирующему течению, но в целом оказываются менее тяжелыми, чем при РА. Серьезные деформации встречаются относительно редко, хотя у ряда больных рентгенологически отме­чаются остеопороз и небольшие эрозии, иногда асимметричные. Сходство с истинным РА в подобных случаях усугубляется тем обстоятельством, что у большинства больных СЗСТ в крови обна­руживают РФ.

Для поражения мышц у больных СЗСТ характерна слабость в проксимальных отделах конечностей в сочетании со спонтанной или пальпаторной болезненностью либо без нее. Эти явления встре­чаются приблизительно у половины больных. В сыворотке крови может быть повышение уровня креатинфосфокиназы и альдолазы. Электромиограмма в подобных случаях типична для воспалитель­ных миопатий; при биопсии обнаруживают дегенеративные измене­ния мышечных волокон, интерстициальную и периваскулярную ин­фильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, отложения IgG и IgM в тканях мышц. При максимальной выраженности этих изменений с некрозом мышечных волокон и участками их регенера­ции гистологическая картина неотличима от таковой при класси­ческом дерматомиозите.

Синдром Рейно нередко бывает первым признаком СЗСТ. У от­дельных больных он протекает очень тяжело и приводит к гангрене пальцев. В редких случаях синдром Рейно сочетается с признака­ми васкулита пальцев («дигитальный васкулит»), что проявляется мелкими точечными кровоизлияниями вокруг ногтей и на поду­шечках пальцев, неотличимыми от таковых при РА.

Во многих исследованиях подчеркивается частое сочетание синдрома Рейно с наличием антител к яРНП. Даже при изолирован­ном («идиопатическом») синдроме Рейно эти антитела обнаружи­вают почти у 30% больных. Отдельные авторы высказывали пред­положение, что в подобных случаях имеет место ранняя стадия СЗСТ, но доказательств подобной точки зрения не представлено.

Изменения кожи. Приблизительно у 70% больных СЗСТ отме­чается отечность кистей рук, в связи с чем пальцы имеют вид утол­щенных и иногда несколько суживающихся к концу. Кожа при этом напряжена и утолщена; при ее биопсии обнаруживают увеличение количества коллагена и отек. Подобные изменения, весьма напо­минающие склеродермические, могут достигать значительной выра­женности, но тем не менее диффузный склероз кожи, ее сращива­ние с подлежащими тканями, образование фиброзных контрактур и кальциноз мягких тканей наблюдаются редко. Столь же. редки типичные для классической склеродермии ишемические некрозы и изъязвления кончиков пальцев. Весьма часты (до 40%) хроничес­кие, сопровождающиеся негрубым рубцеванием высыпания типа дискоидной красной волчанки, а также не оставляющая рубцов диффузная эритематозная сыпь (в том числе на лице), напоминаю­щая таковую при СКВ. Аналогичным образом, эритематозные пятна над пястно-фаланговыми и проке имальными межфаланговыми суставами и особенно фиолетовая отечность век по существу тож­дественны соответствующим изменениям кожи при дерматомиозите. К менее частой кожной патологии, наблюдавшейся у больных СЗСТ, относятся очаги гипер или гипопигментации, телеангиэктазии на лице и кистях рук (в том числе вокруг ногтевого ложа), диффузное облысение.

Почечная патология. Создатели концепции СЗСТ считают, что почки при этом заболевании поражаются редко (около 10%), а в случае развития почечных изменений они не выражены. С по­мощью биопсии устанавливают обычно мезангиальные пролиферативные изменения или мембранознопролиферативный нефрит. R. Bennett и В. Spargo (1977) предположили, что именно преобла­дание мембранозной нефропатии является причиной относительно хорошего прогноза больных СЗСТ с поражением почек, поскольку и при СКВ мембранозный нефрит отличается сравнительно бла­гоприятным течением. Тем не менее известны описания больных СЗСТ, умерших от прогрессирующей почечной недостаточности [Hochberg M. et al., 1981].

Поражения легких редко имеют клиническое значение, хотя при целенаправленном исследовании устанавливают у большинства больных такие функциональные нарушения, как снижение диффу­зионной способности и уменьшение дыхательного объема. При рентгенографии нередко обнаруживают признаки интерстициальной пневмонии, экссудат в плевре и плевральные спайки. Выра­женность этих изменений обычно весьма скромная, и лишь у от­дельных больных легочные проявления с характерными жалобами (кашель, одышка) выступают на первый план. Считают, что их основой является фиброзирующий альвеолит.

Нарушения сердечной деятельности встречаются реже, чем ле­гочная патология. Наиболее серьезное из них — экссудативный перикардит, который у ряда больных трактуется неправильно (в частности, как вирусный). Описаны также миокардит, приводя­щий к недостаточности кровообращения, и недостаточность аор­тального клапана. При гистологическом исследовании сердца боль­ных; не имевших при жизни клинических признаков кардиальной патологии, обнаруживали в ряде случаев участки некроза миокар­да, интерстициальные и периваскулярные воспалительные ин­фильтраты, фиброз межуточной ткани, утолщение интимы и суже­ние просвета части мелких сосудов.

Пищеварительная система и органы брюшной полости. У 80% больных обнаружены функциональные расстройства пищевода, устанавливаемые с помощью специальных методов (в частности, эзофагоманометрии). Отмечено снижение перистальтики в нижних Уз пищевода, уменьшение давления верхнего и нижнего сфинкте­ра. У большинства больных эти нарушения не имеют реального значения и не вызывают каких-либо жалоб, оставаясь лишь чисто инструментальным функциональным показателем.

Кишечник вовлекается в процесс редко. Снижается перисталь­тика, отмечаются коликообразные боли, вздутие, чередование по­носа и запора, синдром недостаточного всасывания, т. е. симпто­мы, характерные для системной склеродермии. Известны случаи перфораций кишечника.

Возможно небольшое увеличение печени, но функции ее не нарушаются. Редко несколько увеличивается селезенка.

Другие клинические проявления. Среди прочих симптомов СЗСТ следует отметить прежде всего встречающуюся у 1/3 боль­ных лимфаденопатию, которая в отдельных случаях бывает на­столько выраженной, что симулирует злокачественную лимфому. Приблизительно у 10% больных отмечается невралгия тройничного нерва. В единичных случаях при СЗСТ обнаружены синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото.

Диагноз. Сочетание симптомов, в разной степени свойствен­ных различным ДБСТ, объясняет диагностические затруднения при распознавании СЗСТ. Первый диагноз часто бывает непра­вильным и определяется преобладающими клиническими призна­ками. Так, сочетание синдрома Рейно с отеком и утолщением кожи кистей рук, естественно, вызывает мысль о начале систем­ной склеродермии. Слабость в проксимальных мышцах конечнос­тей заставляет предполагать полимиозит (дерматомиозит), что представляется особенно обоснованным при одновременном нали­чии кожных поражений, прежде всего — отечности кожи век с фиолетовым оттенком. Плеврит, перикардит, артрит или артралгии, сопровождающиеся эритематозными кожными сыпями и лихорад­кой, приводят к диагнозу СКВ. Хронический рецидивирующий симметричный полиартрит при одновременном обнаружении в сы­воротке крови РФ может склонить врача к диагнозу РА.

Принципы дифференциальной диагностики СЗСТ представлены в табл. 10.1, которая демонстрирует сравнительную частоту важ­нейших симптомов при СЗСТ и клинически близких болезнях. Так, СЗСТ отличается от СКВ высокой частотой синдрома Рейно, отечности кистей рук, миозита, снижения перистальтики пищево­да, поражения легких и, напротив, низкой частотой тяжелого поражения почек и ЦНС, LE-клеток, антител к нативной ДНК и Sm, гипокомплементемии. Основные отличия СЗСТ от системной склеродермии — значительная частота артритов, миозита, лимфаденопатии, лейкопении, гипергаммаглобулинемии и большая ред­кость диффузного склерозирования кожи. По сравнению с поли­миозитом СЗСТ в гораздо большей степени, свойственны синдром Рейно, артрит, отек кистей рук, поражение легких, лимфаденопатия, лейкопения и гиперглобулинемия. Предположение о воз­можном СЗСТ должно быть обсуждено в тех случаях, когда свой­ственные ему и рассмотренные выше симптомы возникают у боль­ных, заболевание которых трактовалось ранее как СКВ, склеро­дермия, полимиозит, синдром Шегрена, хронический активный гепатит, васкулит, вирусный перикардит, синдром Верльгофа. Есте­ственно, что в подобных ситуациях необходимо возможно быст­рее определить антитела к РНП, наличие которых столь сущест­венно для диагноза СЗСТ.

Таблица 10.1

Дифференциальный диагноз смешанного заболевания соединительной ткани по G. Sharp (1981)

Лечение. К особенностям СЗСТ относится обычно благоприят­ное влияние кортикостероидов на основные проявления болезни. Легкие формы болезни часто удается успешно лечить малыми до­зами преднизолона, а в ряде случаев — только НПВП. При тяже­лых органных поражениях рекомендуются высокие начальные дозы преднизолона (до 1 мг/кг массы тела), которые в этих си­туациях дают особенно быстрый и полный эффект с возможностью уменьшения суточной дозы через относительно короткий период времени по сравнению с соответствующей тактикой при класси­ческих формах СКВ или системной склеродермии. Значительная положительная динамика артрита, миозита, серозита, кожных сыпей, гепато и спленомегалии, лимфаденопатии, анемии и лей­копении, а также нормализация температуры тела достигается после начала адекватной гормональной терапии в короткие сроки (от нескольких дней до нескольких недель), после чего можно постепенно уменьшать дозу стероидов до небольшой поддержи­вающей или до полной отмены. G. Sharp (1981) отмечает, что в результате указанных подходов к лечению большинство больных могут вернуться к нормальному или почти нормальному образу жизни. Обострения болезни, возникающие у некоторых больных после отмены кортикостероидов, обычно хорошо реагируют на возобновление гормональной терапии (иногда в несколько более высокой дозе). Хуже всего поддаются терапии «склеродермоподобные» черты СЗСТ (индурация кожи, нарушения диффузионной способности легких и снижение перистальтики пищевода), хотя на ранних стадиях болезни эти проявления также могут умень­шаться.

Недостаточно четкое обратное развитие основных симптомов СЗСТ после назначения кортикостероидов является основанием для включения в терапию на длительный срок иммунодепрессантов — азатиоприна, метотрексата или циклофосфамида. Прогноз. СЗСТ считается относительно благоприятным. По данным J. Wolfe и соавт. (1977), обобщивших наблюдения за более чем 300 больными с длительностью болезни от 1 года до 25 лет (средняя длительность 7 лет), летальность составила только 7%. Причинами смерти были почечная недостаточность, пораже­ние легких, инфаркт миокарда, перфорация толстой кишки, кро­воизлияние в мозг, инфекция. У ряда больных СЗСТ описаны стойкие ремиссии в течение нескольких лет не только на фоне небольших поддерживающих доз кортикостероидов, но и без них.

Имеются также скептические соображения по поводу благо­приятного течения и прогноза СЗСТ. В частности, подчеркивается, что в большинстве работ материалы анализируются в основном ретроспективно. При таком подходе, естественно, оцениваются только выжившие больные, что заведомо завышает результат.

При сопоставлении больных собственно СКВ и больных СЗСТ с «волчаночными» чертами обращается внимание, что лучший прогноз во второй группе в действительности связан с редкостью тяжелого поражения почек у этих больных. В связи с этим выска­зывается предположение, что в основе более благоприятного прогноза СЗСТ лежат особенности аутоиммунизации ядерными компонентами, в результате чего возникают не патогенные для почек антитела к нативной ДНК (столь свойственные класси­ческой СКВ), а гораздо более инертные в данном отношении антитела к яРНК, присущие СЗСТ.

Р. Venables. (1986) считает, что представления о хорошем прогнозе и благоприятной реакции на терапию при СЗСТ не выдержали проверки временем. Подчеркивается, в частности, что само по себе наличие антител к яРНК у больных системной скле­родермией, дерматомиозитом и даже СКВ не означает в отличие от прежних представлений более благоприятного течения соответ­ствующих болезней по сравнению с больными без указанных антител.

В заключение следует признать, что, несмотря на множество публикаций о СЗСТ как о самостоятельной нозологической едини­це, этот вопрос не может считаться окончательно решенным. С течением времени критерии этой болезни, считавшиеся наиболее важными и четкими (обязательное наличие антител к яРНП, хоро­шая реакция на терапию, сравнительно малое поражение почек, благоприятный прогноз), оказываются не столь строгими. Приме­чательно, что диагноз СЗСТ, весьма частый в конце 70х и начале 80х годов, теперь становится скорее исключением, что указывает на имевшую место гипердиагностику. Имеется определенная тен­денция к диагностированию той основной ДБСТ, симптомы кото­рой преобладают. Тем не менее типичные по своим клиническим и иммунологическим проявлениям формы СЗСТ реально сущест­вуют (хотя и не столь часто). По-видимому, их следует рассмат­ривать как один из относительно закономерных вариантов сочетанных форм ДБСТ.

[1] Нейтрофилы являются важным, но отнюдь не единственным источником простагландинов. Последние синтезируются также макрофагами, тромбоцитами, синовиальными клетками. воспалительных процессах повышенная потребность в нейтрофилах вследствие их усиленного распада в очагах воспаления при­водит к увеличению продукции нейтрофилов в костном мозге, что проявляется увеличением соотношения лейко: эритро и индекса сдвига нейтрофилов при анализе миелограммы. Отражением этого процесса в периферической крови иногда бывает нейтрофильный лейкоцитоз.