Глава 8. Синдром Шегрена

Синдром Шегрена («сухой синдром») представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (прежде всего слезных и слюн­ных) желез, сопровождающееся их гипофункцией и сочетающееся обычно с системными иммуно-воспалительными заболеваниями. Это определение, представляющееся нам наиболее точным с науч­ной точки зрения, достаточно полно характеризует существо дан­ной патологии. Среди клиницистов популярна диагностическая триада К. Bloch и соавт. (1965): 1) сухой кератоконъюнктивит с увеличенными или нормальными размерами слезных желез;

2) ксеростомия с увеличенными или нормальными размерами слюнных желез; 3) наличие системного заболевания соединитель­ной ткани (чаще РА, реже СКВ, ССД, еще реже — узелкового по­лиартериита или дерматомиозита). Большинство авторов считают достаточным и необходимым для диагноза синдрома Шегрена двух из указанных трех проявлений. Сочетание «сухого синдрома» с РА или другим соединительнотканным заболеванием рассматри­вается как вторичный синдром Шегрена, а наличие только сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии — как первичный синдром Шегрена (или «болезнь Шегрена», по менее принятой терминоло­гии). Заболевание встречается у представителей всех рас и в раз­личном возрасте (в том числе у детей). Более 90% всех больных составляют женщины среднего и пожилого возраста.

Этиология и патогенез не выяснены. Известно, что в очагах тканевых поражений присутствуют Т и В-лимфоциты; характерен местный синтез большого количества иммуноглобулинов, что по­зволяет предполагать снижение функции Т-супрессоров и соответ­ственно активацию В-клеток. Среди больных с первичным синдро­мом Шегрена отмечается более высокая частота антигенов гистосовместимости DR3 и В8. Косвенным доказательством роли на­следственности и аутоиммунных нарушений при синдроме Шегре­на являются частые проявления сухого синдрома у чистолинейных мышей NZB/W и MRL с яркими признаками аутоиммунной па­тологии.

Основной гистоморфологический признак — лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация слюнных, слез­ных и других экзокринных желез — бронхиальных, желудочно-кишечных, влагалищных. Типично поражение как крупных слюн­ных желез (околоушных, подчелюстных), так и мелких, располо­женных в слизистой оболочке десен и неба. На первых этапах инфильтрат располагается вокруг мелких внутридольковых прото­ков, в дальнейшем он распространяется по паренхиме железы, иногда сопровождаясь образованием зародышевых лимфоидных центров и атрофией железистой ткани с замещением ее жировой тканью. Характерны пролиферация и метаплазия клеток, высти­лающих протоки, с развитием так называемых миоэпителиальных островков, которые встречаются в биоптатах слюнных желез в 30—40% случаев. Общая дольковая структура этих желез обычно сохраняется; у ряда больных одни дольки не изменены, другие почти полностью разрушены. Размеры пораженных желез могут быть как увеличенными, так и нормальными. Важно отметить, что, хотя клинические проявления синдрома Шегрена отмечаются у явного меньшинства больных диффузными болезнями соедини­тельной ткани, субклинические гистологические признаки воспале­ния слюнных желез обнаруживают почти у 100%. В частности, J. Waterhouse и J. Doniach (1966) нашли лимфоцитарные ин­фильтраты в подчелюстных железах у всех умерших с РА.

Лимфоидные инфильтраты могут в ряде случаев возникать не только в экзокринных железах, но и в легких, почках и скелетных мышцах, приводя иногда к соответствующим функциональным нарушениям. У отдельных больных лимфоидные инфильтраты в слюнных железах, лимфатических узлах и внутренних органах утрачивают обычный воспалительный доброкачественный харак­тер. Клетки приобретают более «молодой» вид и полиморфность, обнаруживают признаки инвазивного распространения (в част­ности, структура лимфатических узлов при этом может полностью стираться). В подобных случаях морфологически не всегда воз­можно четко разграничить доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, в связи с чем возник термин «псевдолимфома». У отдельных больных гистологическая картина соответст­вует иммунобластной лимфаденопатии; возможно также развитие истинных лимфосарком.

Клиническая картина. Ксерофталъмия, т. е. собственно сухость глаз, связанная с недостаточным образованием слез, обычно слу­жит первым признаком болезни. Больные жалуются на чувство сухости в глазах, ощущение инородного тела («песка»), жжение, зуд, боль, неприятные ощущения при чтении, затруднение при рткрывании глаз утром, светобоязнь. При осмотре глаза выглядят раздраженными, сухими, с расширением конъюнктивальных и перикорнеальных сосудов. Характерно небольшое количество крошковатого или густого вязкого отделяемого белого либо желтова­того цвета. У больных уменьшено слезоотделение вплоть до пол­ного отсутствия слез, что особенно заметно при тяжелых отрица­тельных эмоциях (невозможность плакать) и воздействии раздра­жающих веществ (в частности, отсутствие слезоотделения при чистке лука). Как правило, больные лучше чувствуют себя в районах с влажным и прохладным климатом.

Объективная диагностика сухого кератоконъюнктивита воз­можна при окрашивании измененных участков конъюнктивы и ро­говицы 1% раствором бенгальского розового (результаты этой методики, однако, не всегда интерпретируются однозначно) и осо­бенно с помощью щелевой лампы, что позволяет надежно устано­вить точечный и филаментозный кератит. Для распознавания уменьшенного слезоотделения наиболее популярна проба Ширмера, состоящая в следующем. Полоску фильтровальной бумаги шириной 5 мм закладывают верхним концом за нижнее веко на границе его средней и внутренней трети. В норме бумага намокает за 5 мин не менее чем на 15 мм. При более низких результатах секреция слез может быть стимулирована вдыханием 10% рас­твора аммония хлорида, флакон с которым располагают на 15 см ниже носа («форсированная проба Ширмера»). Положительная проба Ширмера (т. е. сам факт недостаточного слезоотделения) не является синонимом сухого кератоконъюнктивита, особенно если это исследование проводится при высокой температуре в сухом помещении.

Клинически заметное увеличение слезных желез при синдроме Шегрена встречается не более чем у 5% больных. Сухость глаз при этом заболевании не может быть связана только с разруше­нием паренхимы слезных желез воспалительным инфильтратом, поскольку хирургическое удаление этих желез (по другим пово­дам) не приводит к столь выраженной сухости. По-видимому, ре­шающее значение в развитии ксерофтальмии имеет поражение при синдроме Шегрена также всех слизистых желез конъюнктивального мешка. Возможно, определенную роль может играть изменение биохимического состава слез: уменьшение вязкости и нарастание содержания воды делает невозможным создание рав­номерного слоя слез над поверхностью роговицы.

Нелеченый сухой кератоконъюнктивит может осложняться вто­ричной инфекцией, что связано прежде всего с ослаблением или отсутствием бактерицидного действия лизоцима, содержащегося в нормальном секрете слезных желез. В результате инфекции (бактериальной или вирусной) возможны множественные ослож­нения — сращения век с глазным яблоком, потеря мигательного рефлекса, язвенный кератит, прободение роговицы с угрозой воз­никновения увеита, вторичной глаукомы и потери зрения, что бывает весьма редко.

Ксеростомия, если она существует изолированно, не должна рассматриваться как обязательное проявление синдрома Шегрена. Сухость во рту наблюдается у старых людей, у страдающих алко­голизмом, курильщиков и лиц, которые дышат через рот или принимают антидепрессанты. Временная сильная сухость во рту возникает также при нервном возбуждении. Кроме того, больные с синдромом Шегрена могут испытывать лишь очень скромные ощущения сухости во рту и поэтому активно не жалуются на них. Более того, даже при бесспорных гистологических признаках за­болевания количество слюны иногда остается достаточным для того, чтобы больной не испытывал дискомфорта.

Выраженная ксеростомия при синдроме Шегрена может быть очень тягостной. Наибольшие затруднения возникают при жевании и проглатывании твердой пищи, в связи с чем больные вынуждены постоянно запивать ее водой. Попытки бороться с сухостью путем сосания лимона или кислых леденцов бывают успешными лишь на ранних этапах. В тяжелых случаях частицы пищи «прилипают» к деснам, щекам и небу, и больные вынуждены удалять их руками. Сухость слизистой оболочки глотки может быть причиной дисфагии; в отдельных случаях отмечалось истинное нарушение под­вижности пищевода.

Очень часты болезненные трещины губ и углов рта. Слизистая оболочка рта нередко раздражена, ее поверхностная ткань легко отслаивается, прием горячей или острой пищи причиняет боль. При употреблении молока его свернувшиеся нити, задерживаю­щиеся на слизистой оболочке щек, иногда неправильно трактуются как грибковые поражения (которые в отдельных случаях действи­тельно могут осложнять ксеростомию при синдроме Шегрена). Нередок болезненный атрофический глоссит с трещинами языка. Возможен также язвенный стоматит. Нормального скопления слю­ны у основания уздечки языка в клинически выраженных слу­чаях не наблюдается. Не удается также усилить слюноотделение после массажа околоушных и подчелюстных желез. У большин­ства больных увеличение околоушных желез бывает односторон­ним и временным, хотя возможно как сохранение нормальных раз­меров, так и двустороннее увеличение. Подчелюстные железы увеличены реже. Увеличенные слюнные железы нередко слегка болезненны при пальпации и, как правило, плотны, с гладкой или неровной поверхностью. В то же время им несвойственны каме­нистая плотность или узловатость, характерные для опухолей. Острая боль в железах, сочетающаяся с лихорадкой, местной гиперемией и гипертермией, чаще всего свидетельствует о при­соединении вторичной инфекции, что обычно бывает следствием часто наблюдающегося расширения и извитости внутрижелезистых слюнных протоков. Для суждения о патологии этих протоков, так же как о степени атрофии паренхимы железы, с успехом может быть использована контрастная сиалография. Выраженность де­струкции железистой паренхимы определяется также при сцинтиграфии с помощью меченого технеция (^99mТе). При этом сравни­вается уровень поглощения радионуклида тканями слюнных желез и, в качестве контроля, щитовидной железы. Своеобразно, что количество слюны, выделяемой за единицу времени, которое, казалось бы, должно характеризовать ксеростомию особенно точ­но, в действительности не является достаточно надежным пока­зателем, поскольку оно подвержено резким индивидуальным ко­лебаниям. Для общего суждения о снижении слюноотделения иногда важно убедиться в малом стимулирующем влиянии кислой пищи, например лимона.

При недостаточном количестве слюны часты гингивит, неприят­ный запах изо рта, кариес с зубной болью. Зубы легко крошатся, из них выпадают ранее поставленные пломбы. Следует иметь в ви­ду, что ксеростомия, вызванная лекарствами, практически никогда не бывает причиной зубной патологии.

Изменения слизистых оболочек наружных половых органов. Апокринные железы женских наружных половых органов часто поражаются при синдроме Шегрена, что сопровождается сухостью и атрофией слизистой оболочки влагалища. Больные жалуются на ощущения сухости, жжения и на диспареунию. При гистоло­гическом исследовании нередко обнаруживают неспецифический вагинит. Трактовка этих изменений затрудняется тем, что они чаще регистрируются у женщин в период менопаузы и поэтому могут быть следствием эстрогенной недостаточности, а не сухого синдрома как такового.

Системные проявления при синдроме Шегрена нередко пред­ставляют серьезные трудности при их патогенетической трактовке. Они могут: 1) быть симптомами конкретных соединительнотканных заболеваний, с которыми очень часто сочетается синдром Шегрена; 2) отражать действительные патогенетические особен­ности рассматриваемого синдрома и 3) являться неспецифическим следствием недостаточной функции экзокринных желез с сухостью слизистых оболочек и т. д. Очевидно, что первая категория симптомов не относится к синдрому Шегрена как таковому и в настоя­щем разделе не рассматривается.

Кожные изменения. Частый признак синдрома Шегрена — сухость кожи, хотя больные сравнительно редко жалуются на нее активно. У большинства больных повышение температуры окру­жающей среды, физические нагрузки или инъекции пилокарпина вызывают заметное потоотделение. Однако в отдельных случаях этого не происходит и при биопсии кожи обнаруживают воспали­тельные изменения в области потовых желез с разрушением их структуры. Кожные. изменения, являющиеся отражением васкулита (язвы, кровоизлияния), рассматриваются ниже.

Весьма часто наблюдается крапивница, которая является от­ражением свойственной синдрому Шегрена лекарственной аллергии. К. Whaley и соавт. (1973) нашли даже, что аллерги­ческие реакции на пенициллин при РА почти исключительно встречаются у больных с сопутствующим синдромом Шегрена.

Поражение суставов и мышц. От 50 до 70% всех больных с синдромом Шегрена имеют сопутствующее воспалительное соединительнотканное заболевание (обычно РА), которое и определяет характер суставной патологии. Однако среди больных с первичным синдромом Шегрена у 10—15% также отмечаются артралгии или артрит, не укладывающиеся в четкие рамки какой-либо конкрет­ной сопутствующей нозологии. Артрит при этом обычно бывает нетяжелым и транзиторным. Несмотря на возможное рецидивирование, эрозий не возникает. Обратное развитие воспалительных изменений наступает и без лечения. Наиболее часто поражаются коленные и локтевые суставы. Патогенез данного варианта артри­тов неизвестен. Существует мнение о его иммунокомплексном характере. Косвенным доводом в пользу такой точки зрения слу­жит частое сочетание синдрома Шегрена и РА, каждому из кото­рых весьма свойствен высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов и практическое отсутствие сухого синдрома у больных псориатическим артритом и другими серонегативными спондилоартритами, для которых образование иммунных комплексов совер­шенно нехарактерно.

Следует иметь в виду, что хотя у большинства больных с соче­танием РА и синдрома Шегрена признаки ревматоидного процесса задолго предшествуют сухому синдрому, возможны и обратные соотношения. Поэтому при первом появлении суставных симпто­мов у больного с длительным изолированным синдромом Шегрена нельзя исключить начало истинного РА.

Тяжелое поражение мышц при первичном синдроме Шегрена почти не встречается, имеются лишь единичные соответствующие описания. Больные в ряде случаев жалуются на нерезкие миалгии и умеренную мышечную слабость, причем последняя может быть связана также с электролитными нарушениями и канальцевым ацидозом. При биопсии мышц у больных с первичным синдромом Шегрена нередко обнаруживают клинически бессимптомный оча­говый миозит с периваскулярной лимфоидной инфильтрацией, а также отложение в мышечной ткани иммуноглобулинов и компле­мента и дистрофические изменения миофибрилл при электронной микроскопии [Pavlidis N. et al., 1982].

Система органов дыхания. Почти 50% больных с синдромом Шегрена отмечают сухость слизистых оболочек носа. В ряде слу­чаев она бывает значительной и сопровождается образованием бо­лезненных твердых корок и носовыми кровотечениями. Могут ос­лабляться или изменяться вкусовые и обонятельные ощущения. При осмотре обнаруживают у многих больных атрофию слизистой оболочки носа. Иногда отмечается сухость голосовых связок, на которых могут быть наложения вязкой слизи. Эти изменения при­водят к охриплости голоса. Возможны резкое снижение слуха и серозный средний отит в связи с закрытием сухими корками носо­глоточного отверстия слуховой трубы; удаление корок способно привести к быстрому улучшению.

Нередок так называемый сухой бронхит, при котором густое слизистое отделяемое вызывает постоянный сухой кашель с за­труднениями в отхаркивании и присоединением вторичной инфек­ции. В развитии последней определенное значение придают также недостаточной местной продукции IgA. Относительно специфич­ными для синдрома Шегрена считаются инфильтраты стенок брон­хиол и альвеолярных перегородок Т и В-лимфоцитами, что клинически может проявляться как симптомами обструкции дыха­тельных путей с кашлем и одышкой, так и эпизодами обычно нетяжелых интерстициальных пневмоний. Нередко описывались легкие кратковременные плевриты, самостоятельно разрешающие­ся в течение 1—2 нед. Хронический интерстициальный воспали­тельный процесс (фиброзирующий альвеолит) сравнительно редок.

Сердечно-сосудистая система при синдроме Шегрена не под­вергается каким-либо специфическим патологическим изменениям, первично связанным с этим заболеванием.

Патология почек. У ряда больных с синдромом Шегрена обна­руживались скрытые или явные признаки нарушенной функции почечных канальцев, проявляющейся канальцевым ацидозом, аминоацидурией и почечной глюкозурией. Механизмы развития этих нарушений окончательно не выяснены. Существует, в частно­сти, предположение, что они связаны с хроническим пиелонефритом либо с повышенной вязкостью крови в результате гиперглобулинемии, часто свойственной синдрому Шегрена. Более вероят­но, что эта патология непосредственно связана с иммунными реакциями, поскольку у соответствующих больных обнаруживают инфильтрацию медуллярного слоя почек лимфоцитами и плазма­тическими клетками. Эта точка зрения подкрепляется тем, что канальцевый ацидоз при синдроме Шегрена уменьшается после лечения цитостатическими иммунодепрессантами. Кроме того, об­ращает внимание, что при аутоиммунном кризе отторжения транс­плантированной почки также развивается канальцевый ацидоз в сочетании с перитубулярной лимфоидной инфильтрацией. По­скольку вовлечение в процесс канальцев может проявляться в уменьшении реакции на антидиуретический гормон, то на фоне приема повышенного количества жидкости (в связи с ксеростомией) оно иногда приводит к развитию симптомокомплекса не­сахарного диабета.

В редких случаях у больных синдромом Шегрена возникает острый гломерулонефрит, сочетающийся с гипокомплементемией и отложением в основной мембране клубочков иммуноглобулинов и комплемента. Важно отметить, что при этом не идет речь о со­путствующей СКВ, при которой развитие синдрома Шегрена впол­не реально, поскольку ни у одного из подобных больных не были обнаружены антитела к нативной ДНК, высокоспецифичные для больных с волчаночным нефритом.

Органы пищеварения и брюшной полости. Сухость слизистой оболочки пищевода, встречающаяся при выраженном синдроме Шегрена, может у отдельных больных вызывать легкую дисфагию при приеме твердой пищи. Нередок хронический атрофический гастрит с заметно сниженной кислотностью, иногда сочетающийся с наличием антител к париетальным клеткам. У отдельных боль­ных описан острый панкреатит. Серьезной патологии кишечника и нарушений кишечного всасывания не наблюдается.

Небольшое увеличение печени и селезенки в сочетании с уме­ренными лабораторными признаками нарушения функции печени встречается не столь редко. Сравнительно часто обнаруживают антитела к митохондриям, гладкой мускулатуре и мембранам пе­ченочных клеток, что считается определенным указанием на участие печени в иммунном патологическом процессе. Возмож­ность развития конкретной печеночной патологии (хронического активного гепатита или первичного билиарного цирроза) как про­явления именно синдрома Шегрена (на что указывают некоторые авторы) не представляется доказанной достаточно убедительно. В подобных случаях нельзя исключить обратные причиннослед­ственные отношения, поскольку при названных аутоиммунных заболеваниях нередко имеет место вторичный синдром Шегрена (подобно тому, как при РА в сочетании с сухим синдромом пора­жение суставов не может считаться проявлением синдрома Шег­рена) . Среди возможной эндокринной патологии следует указать на гистологические признаки хронического тиреоидита типа Хашимото приблизительно у 5% больных с синдромом Шегрена. Аутоиммунная природа обоих синдромов делает такое сочетание впол­не объяснимым. В то же время клинические признаки гипотиреоза весьма редки.

У ряда больных с тяжелым синдромом Шегрена наблюдается васкулит средних и мелких сосудов, проявляющийся клинически кожными язвами и периферической нейропатией. Ему свойственно особенно частое сочетание с наличием Roантител. У ряда больных васкулит сочетается с гиперглобулинемией и является, возможно, отражением иммунокомплексной патологии (по крайней мере в час­ти случаев). Основным его признаком бывает «гиперглобулинемическая пурпура», проявляющаяся очагами кровоизлияний на ногах. Элементы кровоизлияний в характерных случаях сопровождаются зудом и выступают над поверхностью кожи, температура которой обычно бывает несколько повышенной. В редких случаях сыпь представляется сливной. Гиперглобулинемическая пурпура весьма свойственна «сухому синдрому». Считают, что среди больных с со­четанием гиперглобулинемии и кровоизлияний на ногах у 20— 30% имеются или разовьются типичные проявления синдрома Шегрена. Даже при первичном сухом синдроме чаще, чем в общей популяции, встречается синдром Рейно. Однако его связь с собствен­но васкулитом представляется сомнительной.

Изменения ЦНС и черепных нервов большинством авторов объясняются васкулитом соответствующей локализации. Описан широкий спектр церебральной симптоматики, включающий ни­стагм, рецидивирующие гемипарезы и в особо тяжелых случаях серозный менингоэнцефалит. Среди черепных нервов относительно чаще поражается тройничный с развитием характерного болевого синдрома. У единичных больных с синдромом Шегрена наблюдали тяжелый некротический артериит с клиническими проявлениями, соответствующими классическому узелковому полиартерииту. Однако нельзя исключить, что полиартериит был в подобных слу­чаях не проявлением синдрома Шегрена, а «сопутствующей» бо­лезнью (подобно РА и др.).

Онкологические осложнения. По сравнению с об­щей популяцией у больных с синдромом Шегрена (особенно первичным) чаще возникают злокачественные опухоли, в первую очередь лимфосаркомы слюнных желез. Возможно, что основой для развития этой патологии служит исходная повышенная пролиферативная активность В-клеток, в процессе которой создается большая вероятность возникновения мутаций. В сочетании с рас­сматриваемым ниже ослаблением клеточных иммунных реакций это обстоятельство может существенно облегчать развитие опу­холей. Между обычной лимфоидной инфильтрацией слюнных желез и лимфосаркомой существует как бы промежуточная ста­дия, называемая псевдолимфомой. У соответствующих больных увеличиваются слюнные железы, лимфатические узлы и селезенка, развиваются Гиперглобулинемическая пурпура, доброкачественная лимфоидная инфильтрация почечной ткани. Хотя стероидная те­рапия способна вызвать обратное развитие этих изменений, они рассматриваются как предзлокачественное состояние. Подобные больные должны находиться под целенаправленным наблюдением с проведением ранних биопсий, особенно в случаях быстрого уве­личения размеров лимфатических узлов и селезенки. О злокачест­венной трансформации процесса, помимо гистологических измене­ний в биоптатах, могут свидетельствовать также снижение ранее повышенного уровня сывороточных глобулинов и появление моноклональных иммуноглобулинов. Обращается внимание на увели­чение риска развития лимфосарком после радиотерапии увели­ченных околоушных желез. Кроме того, при синдроме Шегрена отмечается более частое развитие рака кожи.

Иммунологическая характеристика синдрома Шегрена. Характерной чертой сухого синдрома явля­ется гиперглобулинемия. Она особенно выражена у больных с первичным синдромом Шегрена, обусловливая в ряде случаев клинические проявления гиперглобулинемической пурпуры и симптомокомплекса повышенной вязкости. В большинстве случаев по­вышен уровень нескольких или всех классов иммуноглобулинов. Эти закономерности в сочетании со способностью лимфоцитов из биоптатов слюнных желез секретировать иммуноглобулины в клеточной культуре привели к представлениям о неспецифической активации В-клеток при синдроме Шегрена. Такая активация во многом объясняет высокую частоту образования рассматриваемых ниже аутоантител и иммунных комплексов, а также тенденцию к лимфопролиферативным реакциям.

Практически у 100% больных обнаруживают в высоких титрах классический РФ класса IgM (с помощью реакции Ваалера — Роуза), причем особенно высокое содержание его свойственно не только сочетаниям с РА, но и первичному синдрому Шегрена. Уровни ревматоидных факторов, относящихся к классам IgG и IgA, также повышены в крови и слюне. Весьма вероятно, что имен­но ревматоидные факторы во многом ответственны за образование циркулирующих иммунных комплексов, количество которых повы­шено у большинства больных с обоими вариантами синдрома Шегрена. Ряд проявлений этого заболевания соответствует при­знанным представлениям об иммунокомплексной патологии (васкулит, артрит, артралгия, а также редко встречающиеся интерстициальный нефрит и гломерулонефрит). Тем не менее конкретных доказательств патогенной роли иммунных комплексов при синд­роме Шегрена пока нет; во всяком случае их уровень не отражает активность болезни.

Весьма часто обнаруживают антитела к компонентам клеточ­ных ядер. Их суммарное определение методом иммунофлюоресценции дает положительный результат почти у 90% больных с первичным синдромом Шегрена и почти у половины больных с вторичным. Характер флюоресценции ядер обычно диффузный или пятнистый, реже — нуклеолярный. Большое внимание уделя­ется определению антител к конкретным комплексным антигенам, имеющим, наиболее вероятно, характер рибонуклеопротеидов. Наиболее важны среди них антигены Ro (по-видимому, цитоплазматический) и La (имеющий как цитоплазматическое, так и ядер­ное происхождение). Пока не установлены ни функциональная роль этих растворимых антигенов, ни их точная локализация в клетке.

Анти-Ро-антитела обнаруживают у половины всех больных с синдромом Шегрена; сообщения о частоте обнаружения анти-La-антитела более разноречивы (по данным разных авторов, от 10 до 80%). Оба антитела наиболее свойственны первичному синдрому Шегрена, а также вторичному, сочетающемуся с СКВ. Примеча­тельно, что у этих больных установлена отчетливая корреляция анти-Ко-антител с васкулитом [Alexander E. et al., 1983]. D. Isenberg и соавт. (1982) отметили, что обнаружение анти-La-антител у больных с полиартралгией указывает на большую вероятность последующего развития синдрома Шегрена, чем РА. Высказывалось мнение, что существует иммуногенетическая ассо­циация сравнительно часто обнаруживаемых при первичном сухом синдроме HLAB8 и DR3 с антителами к антигенам Ro и La. Сле­дует иметь в виду, что эти антитела встречаются не только у боль­ных с синдромом Шегрена, но и при СКВ с преимущественно кожными проявлениями (подострая кожная красная волчанка), а также у больных детей и их матерей при редком волчаночном синдроме новорожденных.

Антитела к нативной ДНК и дезоксирибонуклеопротеидам, столь характерные для СКВ, обнаруживают приблизительно у 20% больных с первичным синдромом Шегрена в низких или умеренных титрах. При этом их наличие и уровень не отражают какие-либо органные изменения. Описывались также антитела к комплексу Гольджи и к полифосфорибозе, но их значение не установлено.

Органоспецифические и тканеспецифические антитела при синдроме Шегрена находят почти у 1/3 больных. К ним относятся антитела к поджелудочной и щитовидной железам, яичникам, гладким и скелетным мышцам, мембранам печеночных клеток и обкладочным (париетальным) клеткам желудка. Их клиническое значение неопределенно; единственным исключением может счи­таться относительно закономерное сочетание высокого титра анти­тел к микросомам щитовидной железы и к тироглобулину с при­знаками тиреоидита. Антитела к тканям протоков слюнных желез гораздо чаще находят при сочетании РА с синдромом Шегрена (у 50—70% больных), чем при «обычном» РА (20—30%) или при первичном синдроме Шегрена (10—20%). Обратная корре­ляция наблюдается между наличием этих антител и выражен­ностью поражения слюнных желез. Таким образом, имеются серь­езные основания считать, что данный тип антител либо является вторичным феноменом, не имеющим клинического значения, либо играет защитную роль, блокируя антигенные детерминанты клеток поотоков.

Рассмотренные выше проявления повышенной активности В-клеток при синдроме Шегрена (гиперглобулинемия, аутоантитела, иммунные комплексы) являются, возможно, следствием уменьшения супрессивного влияния Т-лимфоцитов. Действительно, снижение количества Т-супрессоров было отмечено в перифери­ческой крови и в биоптатах губы [Fox R. et al., 1982] больных с классическим сухим синдромом. Таким образом, выраженные гу­моральные нарушения могут быть вторичными по отношению к патологии в клеточном звене иммунитета. Конкретными приме­рами снижения клеточных иммунных реакций у больных с пер­вичным синдромом Шегрена оказываются уменьшение выраженно­сти бласттрансформации лимфоцитов и кожных реакций на интрадермальное введение стандартных антигенов (туберкулина и др.).

Диагноз. Основой для диагноза синдрома Шегрена служит констатация у больного двух из следующих трех критериев: ксерофтальмия, ксеростомия, наличие РА или другого диффузного заболевания соединительной ткани. Очень редко в качестве сопут­ствующего заболевания могут быть хронический агрессивный ге­патит, первичный билиарный цирроз или саркоидоз. Нередки, однако, ошибки в распознавании ксерофтальмии и ксеростомии. Иногда больные преувеличенно характеризуют свои ощущения как сухость глаз и рта, причем в подобных случаях целенаправленный расспрос и осмотр позволяют сразу же убедиться в обильной сек­реции слюны и слез. Весьма полезными в этом отношении бывают простые вопросы о возможности проглотить сухую пищу без запивания жидкостью, о наличии слез при тяжелых переживаниях или нарезании лука и т. д. Проявления истинной ксеростомии и ксерофтальмии изложены в разделе «Клиническая картина».

Вопрос о синдроме Шегрена возникает не только при жалобах больных на сухость, но и при увеличении слюнных желез, прежде всего околоушных. В подобных ситуациях врачу необходимо иметь в виду, что их увеличение свойственно, помимо сухого синдрома, также опухолевой патологии (первичные доброкачественные и зло­качественные опухоли слюнных желез, лимфосаркомы, макроглобулинемия Вальденстрема), воспалительным заболеваниям (сар­коидоз, острые бактериальные и вирусные инфекции желез, хро­нический сиалоаденит, туберкулез, сифилис, актиномикоз, гистоплазмоз, анкилостомоз) и ряду других болезней (аллергия к сое­динениям йода, свинца и меди, камни слюнных протоков, сахарный диабет, циррозы печени, гиперлипидемия, голодание).

Об опухолях особенно следует думать при одностороннем про­грессирующем увеличении железы, ее большой плотности и отсутст­вии других признаков сухого синдрома. В пользу синдрома Шег­рена свидетельствуют колебания размеров желез, отсутствие боли в них, хроническое увеличение желез без вовлечения в процесс окружающих тканей.

Необходимо помнить, что увеличение слюнных и слезных желез может встретиться при лимфосаркоме, лимфолейкозе и саркоидозе, но сухой синдром среди перечисленных заболеваний возможен практически только при саркоидозе. В сомнительных случаях для подтверждения диагноза синдрома Шегрена может быть использована биопсия одной из малых слюнных желез. Биопсия крупной железы оправдана только при подозрении на опухолевое заболевание. Большинство других перечисленных выше заболеваний при правильной оценке их клинической картины и анамнеза больных могут быть достаточно четко отдифференцированы от синдрома Шегрена (в первую очередь по отсутствию ксерофтальмии и ксеростомии).

Для правильного диагностического обобщения в редко встре­чающихся тяжелых случаях первичного синдрома Шегрена необ­ходимо принимать во внимание, что клиническими проявлениями этого заболевания, помимо ксеростомии и ксерофтальмии, могут быть следующие синдромы [Snaith М., 1986]: васкулит (панартериит, некротизирующий артериит); гиперглобулинемическая пур­пура; лимфопролиферация и близкие болезни; гепатоспленомегалия; увеличение околоушных слюнных желез; фиброзирующий альвеолит и признаки обструктивного заболевания дыхательных путей; синдром Рейно; почечный канальцевый ацидоз; гломерулонефрит; полиневрит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения; миозит.

Правильное представление о возможности этих синдромов важ­но для правильной постановки диагноза в рамках одной нозоло­гической единицы, не прибегая к предположению о сочетании не­скольких болезней. Следует еще раз отметить, что указанная выше системная патология, особенно в совокупности, встречается при первичном синдроме Шегрена сравнительно редко. В еще меньшей степени она свойственна больным с вторичным синдромом Шегре­на (если иметь в виду клинические симптомы, не служащие прояв­лением сопутствующего соединительнотканного заболевания).

Важное значение для установления диагноза синдрома Шегре­на имеет обнаружение практически у всех больных РФ, причем у ряда больных в максимально высоких титрах. При первичном су­хом синдроме часто находят антитела к антигенам Ro и La.

Лечение больных с синдромом Шегрена обычно заключается в терапии как проявлений собственно сухого синдрома, так и сопут­ствующего системного заболевания (РА, СКВ и т. д.). Лечение сопутствующих болезней при этом проводится без каких-либо принципиальных особенностей, однако врачам необходимо иметь в виду несколько большую склонность больных с синдромом Шег­рена к аллергическим реакциям на лекарства. Поэтому назначение последних должно быть строго обоснованным. Как правило, после выписки из стационара больным следует находиться под наблюде­нием ревматолога, окулиста и стоматолога. Необходимо обращать особое внимание на возможное увеличение размеров слюнных желез и появление признаков лимфопролиферации, чтобы про­вести соответствующее онкологическое обследование.

Для лечения сухого синдрома как такового в основном приме­няют симптоматические средства, существенно улучшающие со­стояние и самочувствие многих больных. В то же время нежела­тельно назначать антигистаминные средства и антидепрессанты, которые могут значительно увеличить сухость слизистых оболочек.

При сухом кератоконъюнктивите не менее половины больных получают существенное облегчение от закапывания в глаз «искус­ственных слез», основным компонентом которых обычно бывает 0,5% раствор метилцеллюлозы. Поскольку, помимо сухости, боль­шие неудобства в ряде случаев причиняет скопление вязкой слизи, таким больным следует применять в виде глазных капель 5— 10% раствор муколитического препарата ацетилцистеина. Частота закапывания названных препаратов определяется индивидуально. Некоторые авторы отмечают эффективность применения мягких контактных линз, замедляющих испарение слез из глаз. При сохранении небольшого слезоотделения с успехом используют за­крытие носослезных каналов путем электрокоагуляции. В случаях вторичного бактериального или грибкового инфицирования глаз показано энергичное лечение соответствующими антибиотиками.

Ксеростомия, особенно при большой выраженности, поддается лечению с трудом. Использовавшиеся для этой цели желеподобные смазывающие препараты (любриканты) оказались неэффек­тивными, а в ряде случаев увеличивали ощущение сухости во рту. Поэтому лучшим методом борьбы с ксеростомией остается при­менение воды или других жидкостей, что позволяет облегчить жевание и освободить полость рта от пищевых остатков. Необхо­димы тщательный уход за зубами и регулярные консультации сто­матолога для активного лечения первых симптомов осложнений (гингивит, кариес, молочница и т. д.). При редко встречающемся гнойном паротите, не поддающемся лечению антибиотиками, а также при полной закупорке слюнного протока камнем необходи­мо хирургическое вмешательство.

Сухость в носу уменьшается при орошении изотоническим раствором натрия хлорида. Нежелательно интраназальное назначе­ние любрикантов, содержащих различные масла, ввиду риска раз­вития липоидной пневмонии. Сухость кожи редко требует спе­циального лечения, обычно вполне достаточно смягчающих кре­мов. При сухости влагалища назначают смягчающие гели.

Предпринимались также попытки уменьшить сухость слизи­стых оболочек с помощью средств не местного, а общего действия, в частности бромгексина в дневной дозе 24—48 мг. Контролируе­мое рандомизированное исследование показало, что назначение этого препарата привело к увеличению секреции слез, но не слюны, на что был основной расчет [FrostLarsen К. et al., 1978].

У больных с первичным синдромом Шегрена, помимо рассмот­ренных выше методов местного лечения сухости слизистых оболо­чек, при необходимости используют также препараты иного дей­ствия: щелочи при почечном канальцевом ацидозе, НПВП при артралгиях и артритах, нифедипин при синдроме Рейно. В слу­чаях выраженного миозита, редко встречающихся гемолитической анемии или тяжелого системного васкулита с неврологическими осложнениями показано назначение кортикостероидов в умерен­ных дневных дозах (20—40 мг преднизолона) с обычным посте­пенным снижением дозы до минимальной поддерживающей и последующей отменой. При развитии лимфопролиферативного синдрома (увеличение лимфатических узлов и селезенки, нередко в сочетании с нарастанием размеров слюнных желез и криоглобулинемической пурпурой и легочной инфильтрацией) также назна­чают кортикостероиды (начиная с 30—40 мг преднизолона в день), часто в сочетании с циклофосфамидом или азатиоприном. Местная радиотерапия увеличенных слюнных желез при синдроме Шегрена противопоказана в связи с риском возникновения лимфосаркомы. Назначение преднизолона только по поводу увеличе­ния слюнных или слезных желез также не рекомендуется, покольку сухость слизистых оболочек в результате этого лечения е уменьшается, несмотря на возможное сокращение размера селез. Имеются сообщения о положительных результатах лечения ольных с синдромом Шегрена только циклофосфамидом, но они юка малочисленны и поэтому нуждаются в подтверждении.

За последние годы появились данные об успешном применении [ри тяжелых вариантах синдрома Шегрена пульс-терапии метилфеднизолоном (3 дня подряд по 1000 мг/сут медленно внутри(енно) или метилпреднизолоном в сочетании с циклофосфаном (последний в дозе 1000 мг вводят дополнительно в первый день тульетерапии). В результате уменьшались признаки ксеростомии 4 ксерофтальмии, отмечались клиническое улучшение системных проявлений и положительная динамика иммунологических пока­зателей. Авторы полагают, что пульс-терапия может считаться методом выбора при таких проявлениях синдрома Шегрена, как васкулит с язвеннонекротическими изменениями кожи, полинев­рит, гиперглобулинемическая (криоглобулинемическая) пурпура, экссудативный полисерозит, цереброваскулит и аутоиммунная гемолитическая анемия [Васильев В. И. и др., 1986]. По наблю­дениям этих же авторов, результаты пульс-терапии еще более воз­растают при ее сочетании с плазмаферезом или гемосорбцией.

Список литературы К главе «Синдром Шегрена»

Alexander Е., Arnett P., Provost Т. et al. Sjogren's syndrome//Ann. Int. Med. —

1983. — Vol. 98. — P. 155—159.

Bloch K. /., Buchanan W. W., Wohl M. J. et. al. Sjorgen's syndrome: a clinical patholo­gical and serological study of 62 cases//Medicine. — 1965. — Vol. 44. —

P. 187—231. Fox R., Carstens S., Fong S. et al. Use of monoclonal antibodies in Sjogren's syndrome//

Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 419—426. FrostLarsen К., Isager H., Manthorpe R. Sjogren's syndrome treated with bromhexi ne//Brit. med. J. — 1978. — Vol. 1. — P. 1579—1581. Isenberg D., Hammon L., Fisher C. et al. Predictive value of SSprecipitating antibodies

in Sjogren's syndrome//Brit. med. J. — 1982. — Vol. 284. — P. 1738—1740. Pavlidis N; Karsh J., Moutsopoulos H. The clinical picture of primary Sjogren's

syndrome//.). Rheumatol. — 1982. — Vol. 9. — P. 685—690. Snaith M. Sjogren's syndrome//Copeman's textbook of the rheumatic diseases. —

6 ed./Ed. by Scott J. T. — Churchill Livingstone; Edinburgh, 1986. — P. 1386. Whaley K., Webb J., Me Avoy B. et al. Sjogren's syndrome//Quart. J. Med. —

1973. — Vol. 42. — P. 513—548.