Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера (синдром Вегенера) представляет со­бой системный некротический гранулематозный артериит с пре­имущественным первичным поражением дыхательных путей (чаще верхних) и почек. Эти особенности предполагают определенное своеобразие патогенеза, но его конкретные особенности при дан­ном варианте системного васкулита не выяснены. Лишь у немногих больных обнаруживали иммунные комплексы в крови, легких и почках. Закономерное развитие гранулем предполагает участие клеточных иммунных механизмов, которые, однако, до последнего времени не расшифрованы.

Мужчины болеют в 1,5—2 раза чаще, чем женщины. Забо­левание может начаться в возрасте 10—75 лет, чаще — около 40 лет.

Клиническая картина. Начальные проявления могут иметь раз­личную локализацию, но обычно они относятся к верхним дыха­тельным путям. Больной обращается к врачу с симптомами рини­та, синусита, выраженного затруднения носового дыхания, среднего отита и закупорки слуховой трубы. Возможны боли в ухе и значи­тельное снижение слуха. При обследовании устанавливают гранулематозные изъязвляющиеся разрастания в области носоглотки, носовой перегородки, слизистой оболочки синусов, мягкого и твер­дого неба. Нередки лихорадка, слабость, потеря аппетита. У ряда больных с самого начала заболевания имеются признаки вовле­чения в процесс легких — кашель, боль в груди, одышка, крово­харканье. Угрожающие жизни профузные кровотечения встреча­ются редко. В ряде случаев поражения легких возникают на более поздних этапах болезни. Рентгенологические признаки легочной патологии весьма многообразны: одиночные или множественные узлы, инфильтраты, образование полостей, очаговые ателектазы, экссудативный плеврит, пневмоторакс. Увеличение лимфатических узлов средостения нехарактерно.

Дыхательные пути (верхние или нижние отделы либо сочетанные изменения) поражаются у всех больных с синдромом Вегенера, а синусы вовлекаются в процесс у 90%. Собственно гранулематозные синуситы часто осложняются вторичной гнойной ин­фекцией, что требует дополнительной активной антибиотической терапии и часто неправильно оценивается как обострение основ­ного заболевания.

Нередко первые признаки поражения носоглотки весьма скром­ны, и лишь через несколько месяцев развиваются симптомы сис­темного заболевания. Описаны отдельные больные, у которых генерализация болезни наступает через несколько лет после воз­никновения ее первых нетяжелых проявлений. Прогрессирование поражений носоглотки с распространением гранулематозной ткани может приводить к разрушению носовой перегородки и западению спинки носа («седловидный нос»), сдавлению орбиты и выбуханию глазного яблока вперед и вниз (проптоз) вследствие ретробульбарного гранулематозного воспаления, деструкции тканей глазного яблока и орбиты (рис. 7.2). В то же время перфорация твердого или мягкого неба нехарактерна для гранулематоза Вегенера и дает основание заподозрить наличие так называемой гранулемы средней линии (см. ниже).

Поражение почек встречается у 80—90% больных, причем появление соответствующих симптомов часто оказывается первым признаком генерализации болезни. Изменения в анализах мочи соответствуют таковым при остром гломерулонефрите (гематурия, протеинурия), при биопсии в большинстве случаев обнаруживают очаговый гломерулонефрит. Приблизительно у 10% больных имеется картина быстро прогрессирующего гломерулонефрита с развитием азотемии и обнаружением при биопсии некротических изменений клубочков и образованием множества пролиферативных «полулуний». У ряда больных возникает нефротический синдром как следствие именно клубочковых поражений (в отличие от классического узелкового периартериита, при котором этот синдром обычно бывает результатом тромбоза почечной вены).

Рис. 7.2. Разрушение тканей глаза и глазницы у больного с гранулёматозом Вегенера

Типичные гистологические изменения биопсированной почечной ткани иногда обнаруживают у больных без каких-либо клинико-лабораторных признаков ппризнаков поражения почек.

Поражение глаз (ирит, конъюнктивит, дакриоцистит, гранулёматозный эписклерит, склероувеит, перфорирующая склеромаляция, тромбоз кавернозного синуса, проптоз) встречается почти у 50% больных, т. е. гораздо чаще, чем при полиартериите. В редких случаях ретробульбарная гранулёматозная пролиферация и тромбоз артерий сетчатки приводили к слепоте.

Почти так же часто отмечаются кожные изменения — в основном петехиальные кровоизлияния, локализующиеся преимущест­венно на конечностях. Узелковые высыпания, пузырьки или некро­тические изъязвления наблюдаются редко.

Артралгии и кратковременные полностью обратимые (даже без лечения) артриты преимущественно крупных суставов отме­чаются у 50—60% больных, причем чаще на ранних стадиях бо­лезни. Изредка наблюдаются более длительные артриты мелких суставов, имитирующие РА.

Патология сердца (аритмии, клинические и электрокардиогра­фические симптомы коронарной недостаточности, редко перикар­дит) регистрируются не более чем у 1/3 больных.

У 20% больных обнаруживают изменения нервной системы. Периферические нейропатии не отличаются от таковых при узелковом полиартериите. Внутричерепное распространение гранулематозной ткани из носоглотки и синусов может приводить к па­тологическим симптомам со стороны некоторых структур основа­ния мозга, в частности гипофиза (синдром несахарного диабета) и черепных нервов.

Значительно реже васкулит и гранулематоз локализуются в других органах (кишечник, печень) с соответствующими клини­ческими симптомами. Правильная трактовка этих изменений об­легчается сопутствующими типичными признаками болезни.

Лабораторные данные включают анемию, нейтрофильный лей­коцитоз, гиперглобулинемию, увеличение СОЭ (иногда до 60— 70 мм/ч и более). РФ может обнаруживаться в невысоких титрах, наличие ядерных антител является скорее исключением. Показате­ли инфицирования гепатитом В отрицательные. Для суждения о поражении почек важно наблюдать за анализами мочи и уровнем креатининемии.

Диагноз гранулематоза Вегенера на ранних стадиях болезни ставят преимущественно на основании описанных выше симптомов тяжелого поражения носоглотки, сочетающихся с общими призна­ками тяжелого лихорадочного заболевания. Распознавание болезни еще более облегчается при развитии проптоза, инфильтратов и полостей в легких, почечной патологии, артритов. Большое зна­чение имеет биопсия пораженной слизистой оболочки носа или синусов, при необходимости также и других патологически изме­ненных тканей. Основой гистологического диагноза при этом ока­зывается сочетание признаков некротического васкулита и гранулематозного воспаления. Значение этого факта определя­ется тем, что «чистым» васкулитам (узелковый полиартериит, васкулит при СКВ) гранулематозное воспаление несвойственно. Вместе с тем при ряде заболеваний с четко выраженным гранулематозом (туберкулез, саркоидоз, некоторые микозы) не обна­руживается некротический васкулит.

Определенное клиническое сходство с синдромом Вегенера могут иметь злокачественные опухоли (при соответствующей ло­кализации), особенно лимфомы, протекающие иногда с симптома­ми гранулематозного воспаления и иммунного васкулита. В подобных случаях решающее значение имеет биопсия, с помощью кото­рой обнаруживают злокачественные клетки. То же относится и к такому редкому заболеванию, как лимфоматоидный гранулематоз, рассматриваемый некоторыми авторами как предстадия истинной лимфомы. При этой болезни в сосудистых стенках обнаруживают скопления атипичных лимфоидных, плазмоцитоидных и ретикулоэндотелиальных клеток, в том числе в стадии митоза. Гранулемы менее отчетливые, чем при синдроме Вегенера, а васкулит как таковой отсутствует. Основная локализация поражений — легкие, реже кожа и нервная система.

Наиболее труден дифференциальный диагноз с так называемой срединной гранулемой, называемой также злокачественной, или гангренозной, гранулемой. Эта редкая болезнь характеризуется прогрессирующим гранулематозным воспалением и деструкцией тканей верхних дыхательных путей и лица. Ее причины и патоге­нез неизвестны. Первыми симптомами обычно бывают стойкая заложенность носа, гнойные выделения из него, изъязвления сли­зистой оболочки носа и рта, реже также конъюнктивы. Эти при­знаки прогрессируют с разной степенью быстроты, присоединяют­ся поражения синусов, выпадение зубов, вторичная гнойная инфекция с высокой лихорадкой и значительным похуданием. Ха­рактерны тяжелые деструктивные изменения тканей — перфора­ция носовой перегородки с седловидной деформацией носа и перфорация мягкого и твердого неба, не свойственная синдрому Вегенера. При отсутствии лечения может наступить массивный распад пораженных тканей, в том числе кожи лица и тканей глаза и глотки, сопровождающийся зловонным запахом. Ниже шеи па­тологический процесс никогда не распространяется. Без адекват­ной терапии заболевание всегда смертельно, течение ухудшается после хирургических вмешательств. Смерть обычно наступает от вторичной инфекции, разрушения крупного сосуда или прораста­ния в ЦНС. Основной метод лечения — радиотерапия на поражен­ные области в суммарной дозе 5000 рад, что позволяет достичь многолетних ремиссий и практического излечения. Ведущими от­личиями срединной гранулемы от синдрома Вегенера служит ее локализованный характер, отсутствие висцеральных поражений и гистологических признаков васкулита (основной признак при биопсии — гранулематоз без признаков казеоза, иногда с наличи­ем гигантских клеток). Кроме того, гранулематозу Вегенера не­свойственно разрушение кожи лица и тканей неба.

Лечение и прогноз. Прогноз гранулематоза Вегенера без адек­ватного лечения всегда плохой. Через 2 года умирают более 90% больных; после появления первых признаков поражения по­чек средняя продолжительность жизни составляет 5 мес. Кортикостероиды, назначенные изолированно, дают при этом заболевании весьма скромный эффект, хотя могут вызвать заметное улучшение при поражении глаз и артритах. Препаратом выбора является циклофосфамид, назначаемый внутрь в суточной дозе 2 мг/кг, т. е. в большинстве случаев по 150 мг в день. Только при быстром прогрессировании болезни этот препарат в первые дни болезни иногда вводят внутривенно. Как правило, циклофосфамид соче­тается с преднизолоном, особенно при наличии системных про­явлений, поражения глаз, суставов, почек и кожи. Начальная доза преднизолона составляет 40—60 мг/сут, но после развития явного улучшения может постепенно уменьшаться с переводом больного,' если это возможно, на прием препарата через день и попыткой последующей отмены. Основной препарат терапевти­ческой программы — циклофосфамид — следует принимать дли­тельно. Медленное и постепенное снижение его дозы (до полной отмены) рекомендуется на^чнать только через год после развития полной ремиссии. При правильном лечении можно добиться ре­миссии более чем у 95% больных. У ряда больных ремиссии после прекращения лечения длятся до 15 лет, что позволяет ста­вить вопрос о возможности полного выздоровления. Рецидивы после отмены терапии редки, но поддаются вновь назначенному лечению.

Существует ряд работ, указывающих на высокий лечебный эффект не только циклофосфамида, но также азатиоприна, метотрексата, хлорбутина. Однако опыт работы с этими препаратами невелик, и пока они могут рассматриваться лишь как возможная альтернатива циклофосфамиду в тех случаях, когда его примене­ние почему-либо невозможно.