Молекулярные и клеточные аспекты возникновения патологических процессов.

Многочисленными исследованиями доказано, что любой патологический процесс, какой бы степенью функциональных нарушений он не проявлялся, начинается на уровне ультраструктур, то есть субклеточном уровне. Не существует ни одного повреждающего фактора, который не приводил бы к структурным изменениям компонентов клеток и, звенья вакуолярной системы исключением не являются.

Клеточная мембрана и мембранные органоиды имеют общие компоненты поэтому являются взаимозависимыми в отношении их образования в клетке и выполняемых функций. Так ЭПС образуется из клеточной мембраны и мембран аппарата Гольджи, а он формируется из мембран ЭПС. В свою очередь мембраны аппарата Гольлжи формируют первичные лизосомы. Это говорит о том, что все эти органоиды принимают активное участие в метаболизме клетки и нарушение какого-то одного из них

автоматически приводит к изменению в структуре и функциях всей вакуолярной системы клетки.

Комплекс Гольджи в норме, представляет собой совокупность цистерн, пузырьков, пластинок, трубочек, мешочков. В световом микроскопе он выглядит в виде сеточки, реально же, представляет собой систему цистерн, канальцев и вакуолей.

Чаще всего в КГ выявляются три мембранных элемента: уплощенные мешочки (цистерны), пузырьки и вакуоли. В цистернах образуются комплексы белков, углеводов и липидов, иначе говоря, приносимые макромолекулы модифицируются.

По мере модификации вещества переходят из одних цистерн в другие. На боковых поверхностях цистерн возникает выросты, куда перемещаются вещества, формируются пузырьки, которые удаляются от КГ в различных направлениях по гиалоплазме.

Мембраны комплекса Гольджи образуются и поддерживаются гранулярной эндоплазм этической сетью — именно на ней синтезируются мембранные компоненты. Таким образом происходит обновление плазматической мембраны и гликокаликса.

Мембраны никогда не образуются de novo. Они всегда возникают из предсуществующих мембран путем добавления дополнительных составных частей. Каждое поколение передает последующему, в основном через яйцеклетку, запас заранее сформированных (предсуществующих) мембран, из которых путем прироста, прямо или опосредованно, образуются все мембраны организма.

В КГ не только завершаются многообразные синтезы, но и происходит разделение синтезированных продуктов, сортировка в зависимости от их дальнейшего предназначения, Такая функция КГ называется сегрегационной. Вблизи комплекса Гольджи концентрируются митохондрии. Это связано с происходящими в нем энергозависимыми реакциями.

Морфологические проявления нарушений секреторной функции аппарата Гольджи выражаются или в виде гиперплазии, то есть увеличения площади его мембран и количества секреторных гранул, либо в виде атрофии, что сопровождается редукцией вакуолей и потерей секреторных гранул. Гиперплазия аппарата Гольджи обычно сочетается с гиперплазией эндоплазматического ретикулума. Если синтез тех или иных веществ опережает их секрецию и выведение, то эти вещества накапливаются в аппарате Гольджи и могут его повреждать. Например, накопление желчи в гепатоцитах при холестазе. Атрофия аппарата Гольджи свидетельствует о снижении его функциональной активности. Одной из причин такого снижения может быть белковое голодание, а также нарушение взаимодействия пластинчатого комплекса с эндоплазматической сетью.

Каждая лизосома в норме представляет собой мембранный пузырек диаметром 0,4-0,5 мкм. В нем содержится более 60 видов различных гидролитических ферментов в дезактивированном состоянии (протеазы, липазы, фосфолипазы, нуклеазы, гликолидазы, фосфатазы, в том числе кислая фосфатаза (последняя является маркером лизосом). Молекулы этих ферментов, как всегда, синтезируются на рибосомах гранулярной ЭПС, откуда переносятся транспортными пузырьками в КГ, где модифицируются. От зрелой поверхности цистерн КГ отпочковываются первичные лизосомы,

Основная функция лизосом - внутриклеточный лизис (переваривание) высокомолекулярных соединений и частиц. Последними могут быть собственные органеллы и включения или частицы, поступившие в клетку извне в ходе эндоцитоза. Захваченные частицы обычно окружены мембраной. Такой комплекс называют фагосомой.

Процесс внутриклеточного лизиса осуществляется в несколько этапов. Сначала первичная лизосома сливается с фагосомой. Их комплекс называют вторичной лизосомой (фаголизосомой). Во вторичной лизосоме ферменты активируются и расцепляют поступившие в клетку полимеры до мономеров. Продукты расщепления транспортируются через лизосомную мембрану в цитозоль. Непереваренные вещества остаются в лизосоме и могут сохраняться в клетке, окруженные мембраной, очень долго в виде остаточного тельца. Остаточные тельца относят уже не к органеллам, а к включениям. Возможен и другой путь превращений: вещества в фагосоме расщепляются полностью, после чего мембрана фагосомы распадается. Фрагменты мембран направляются к КГ и используются в нем для сборки новых. Вторичные лизосомы могут сливаться между собой, а также с другими первичными лизосомами. В лизосомах необновляющихся клеток в результате многократного аутофагирования накапливается липофусцин — пигмент старения.

Таким образом, аутофагия представляет собой один из механизмов обновления внутриклеточных структур - внутриклеточной физиологической регенерации. Путем аугофагии устраняются органеллы, утратившие свою активность в процессе естественного их старения. Устраняются также органеллы, ставшие избыточными, если в процессе нормальной жизнедеятельности снижается интенсивность физиологических процессов в клетке. Аутофагия— один из способов регуляции функциональной активности и — один из механизмов реализации биологических ритмов на клеточном уровне. Лизосомы обеспечивают сохранность биологического равновесия, при многочисленных процессах - воспалении, иммунной защите, нарушении коагуляции крови и др. Таким образом, лизосомы относятся к внутриклеточной литической, или «переваривающей» системе.

В некоторых случаях непереваренные остатки накапливаются в лизосомах, что приводит к их перегрузке. Выделение непереваренных остатков путем экзоцитоза и их накопление во внеклеточной среде, может вызвать повреждение внеклеточных структур. Поэтому этот механизм реализуется редко. Наиболее часто встречаются три типа пищеваритель-ных расстройств клетки: внутриклеточный выброс, внеклеточный выброс и перегрузка.

К патологии лизосом относится повреждение лизосомальных мембран. Дестабилизация лизосомальных мембран в виде трещин и разрывов может наблюдаться при воздействии различных агрессивных факторов:

ионизирующей радиации, шоке, отравлении тетрахлористым углеродом, воздействии кремнием, недостатке витаминов и гипервитаминозе. А, воздействии бактериальных эндотоксинов и т.д. В этих случаях гидролазы диффундируют в клетку, что ведет её к прогрессивному разрушению.

Другой аномалией является недостаток лизосомальных энзимов. В лизосомах могут отсутствовать некоторые энзимы, необходимые для нормального метаболизма клеток. Энзимопатия или дисметаболическая болезнь имеет врожденный характер и передается по наследству по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит энзимов наблюдается наиболее часто при гликогенозах. Например: болезнь Помпе, в основе развития которой лежит дефицит фермента альфаглюкозидазы, что приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы мышечной гипотонии, расстройства дыхания, цианозу. Такие дети гибнут на первом году жизни. Гистологически в лизосомах выявляется большое количество гликогена. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Другим примером является болезнь Гирке. В основе лежит дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза. У больных развиваются судороги, наблюдается отставание в росте, диспропорции частей тела(большая голова, короткие шея и ноги, задержка пубертатного периода).

Для нормальной жизнедеятельности клетки необходима энергия и ее производителями являются митохондрии. Они участвуют в процессах клеточного дыхания и преобразуют энергию, которая при этом освобождается, в форму, доступную для использования другими структурами клетки. Поэтому за ними закрепилось ставшее тривиальным образное название «энергетических станций клетки».

Митохондрии, в отличие от других органелл, обладают собственной генетической системой, необходимой для их самовоспроизведения и синтеза белков. Они имеют свои ДНК, РНК и рибосомы.

Митохондрии (и хлоропласты) способны размножаться в клетке путем бинарного деления. Таким обрядом, они являются самовоспроизводящимися органеллами. Вместе с тем генетическая информация, содержащаяся в их ДНК, не обеспечивает их всеми необходимыми для полного самовоспроизведения белками; часть этих белков кодируется ядерными генами и поступает в митохондрии из гиалоплазмы. Поэтому митохондрии в отношении их самовоспроизведения называют полуавтономными структурами. У человека и других млекопитающих митохондриальный геном наследуется от матери: при оплодотворении митохондрии сперматозоида в яйцеклетку не проникают. Исследование последовательности нуклеотидов ДНК в митохондриях оказывается существенным при идентификации личности.

Количество, размеры и расположение митохондрий зависят от функции клетки, в частности от ее потребности в энергии и от места, где энергия расходуется. Так, в одной печеночной клетке их количество достигает 2500, Множество крупных митохондрий содержится в кардиомиоцитах и миосимпластах мышечных волокон. В сперматозоидах богатые кристами митохондрии окружают аксонему промежуточной части жгутика. Есть клетки, в которых митохондрии имеют чрезвычайно большие размеры. Такая

митохондрия может ветвиться и образовывать трехмерную сеть.

Митохондрии - это индикаторы функционального состояния клеток, и они являются наиболее чувствительными к воздействию средовых факторов. Известно, что одним из первых признаков аутолиза (гибели) клетки является вакуолизация митохондрий. Хотя митохондрии и относятся к стабильным структурам, в клетках происходит их постоянное обновление. Деструкция (разрушение) избыточного числа митохондрий

осуществляется при помощи процессов аутофагии вторичными лизосомами.

Митохондрии - это «энергические станции», которые непосредственно участвуют в обмене через цикл Кребса и системы транспорта электронов дыхательной цепи. Производимая ими энергия конвертируема и накапливается внутри молекул АТФ в виде богатых энергией фосфатных соединений (макроэнергетических связей). АТФ производится фосфорилированием АДФ. Эта реакция связана с окислением восстановленных веществ в дыхательной цепи ферментов при участии кислорода.

Альтерация митохондрий связана с нарушением производства АТФ вследствие разных причин. Например, развитие в организме гипогликемии. Глюкоза – главный субстрат для производства энергии в большинстве тканей и единственный источник энергий в клетках головного мозга - нейронах. Поэтому низкий уровень глюкозы в крови (гипогликемия) приводит к недостаточному производству АТФ, которое является наиболее ощутимым в мозге. Другой причиной является развитие в организме гипоксии, которая может развиться вследствие: наличия механической преграды для дыхания или болезней лёгких, которые сопровождаются нарушением оксигенации крови; ишемии (нарушение притока артериальной крови к тканям); анемии (снижение количества эритроцитов); нарушения структуры гемоглобина (например, при отравлении угарным газом СО). Кроме того, причиной нарушения функции митохондрий является ингибирование ферментов,

Например, цианистый калий ингибирует цитохромоксидазу (конечный фермент в дыхательной цепи) что приводит к острому дефициту АТФ во всех клетках органов и быстрой смерти.

К повреждениям митохондрий относится набухание митохондрий, связанное с проникновением в них воды. Набухание митохондрий наблюдается при самых различных состояниях: голодании, гипоксии, интоксикациях, лихорадке, мышечных заболеваниях, назначении тироксина и т.д.

Изменения могут касаться и структуры митохондрий. В них при патологии возможно изменение числа, формы и размеров крист. Деформация крист и уменьшение их числа встречается при пониженной активности митохондрий. Увеличение числа крист митохондрий – свидетельство возрастающих функциональных потребностей клетки. Митохондрии могут расти и делиться, достигать гигантских размеров, иногда больше, чем ядро. Мегамитохондрии встречаются, например, в гепатоцитах при алкоголизме и при циррозах печени, в эпителиальных клетках канальцев почек при нефротическом синдроме, при интоксикации бромидами, при некоторых мышечных заболеваниях. Однако, известно и то, что после устранения интоксикации уже через несколько часов происходит возврат гигантских митохондрий к норме.

Как известно, субстратом жизни является белок (разумеется в комплексе с нуклеиновыми кислотами). Синтез клеточных, специфических белков осуществляется в рибосомах. В норме, они представляют собой тельца размерами 20- 30 нм, состоят из двух субъединиц - большой и малой, Каждая субъединица представляет собой комплекс рибосомной РНК (рРНК) с белком. Большая субъединица, содержит три различные молекулы рРНК, связанных с 40 молекулами белков: малая содержит одну молекулу рРНК и 33 молекулы белков. Синтез рРНК осуществляется на петлях хромосом — ядрышковых организаторах, а сборка рибосом осуществляемся в области пор кариотеки (ядерной оболочки).

Основная функция рибосом - осуществление трансляции. Между субъединицами рибосомы имеется щель, в которой проходит молекула информационной РНК. На большой субъединице - бороздка, в которой располагается и по которой сползает формирующаяся белковая нить. Сборка

аминокислот производится в соответствии с чередованием нуклеотидов в цепи мРНК. Таким способом осуществляется трансляция генетической информации. Рибосомы могут находиться в гиалоплазме поодиночке, либо группами в виде розеток, спиралей, завитков. Такие группы называют полирибосомами (полисомами). Таким образом, молекула мРНК может протягиваться по поверхности не только одной, но и нескольких рядом лежащих рибосом. Значительная часть рибосом прикреплена к мембранами к

поверхности эндоплазматической сети и к наружной мембране кариотеки. Свободные рибосомы синтезируют белок, необходимый для жизнедеятельности самой клетки, прикрепленные - белок, подлежащий выведению из клетки. Количество рибосом в клетке может достигать десятков миллионов.

Рибосомы, как свободные, так и связанные с мембранами эндоплазматического ретикулума, являются необходимыми органоидами для распознавания генетического кода клетки.

В условиях патологии рибосомы могут строить хорошо очерченные геометрические фигуры. Например, при воздействии афлотоксина и в опухолевых клетках лимфомы Беркита они имеют вид спирали. Аналогичные изменения наблюдаются в клетках при гипотермии, при кислородном голодании и дефиците белка в организме.

При вступлении клетки в митотический цикл, происходит распределение генетической информации между дочерними клетками. Обеспечивает точное разделение наследственного вещества - клеточный центр, так как он является центром организации микротрубочек (ЦОМТ). В норме, клеточный центр состоит из 2-х центриолей, каждая из которых представляет собой полую трубочку, стенка которой состоит из 9-ти триплетов микротрубочек. Центриоли клетки являются центрами организации микротрубочек (микротрубочки формирует материнская центриоль).

Клеточный центр возникает в клетке путем самовоспроизведения, так как он имеет собственную ДНК. Структура центриолей довольно стабильная. Ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, соли тяжелых металлов могут разрушить структуру центриолей и формирование микротрубочек будет нарушено.

Микротрубочки (макрофиламенты) занимают особое место в межклеточных сообщениях и выполняют опорную, транспортную, сократительную и двигательную функции. Для некоторых органелл характерно соединение микротрубочек в группы, обычно числом девять, например триплеты в центриолях, дуплеты в ресничках. Микротрубочки являются очень сложными структурами и содержат много протеинов, а также АТФ-азу, которая участвует в построении мерцательного эпителия.

Существуют генетические аномалии числа или расположения дуплетов. Например, врожденный синдром неподвижных ресничек (синдром Картагенера) характеризуется тем, что реснички покровного эпителия дыхательных путей и слизистой оболочки среднего уха неподвижны или малоподвижны. Поэтому мукоцилиарный транспорт резко ослаблен или отсутствует, что ведет к хроническому воспалению дыхательных путей и среднего уха. У таких больных неподвижны также сперматозоиды, так как их хвост эквивалентен ресничкам.

Отсутствие связи между периферическими и центральными дуплетами в ресничках сопровождается их неподвижностью. Это может наблюдаться при самой разнообразной патологии: при инфекционных бронхитах, сопровождающихся и отсутствием их движений в слизистой бронхах. У курильщиков очень часто отмечается неподвижность патологически изменённых ресничек, в которых содержится множество дуплетов.

Размножение центриолей с образованием «кист ресничек» часто наблюдается в генитальном тракте женщин при хронических воспалительных заболеваниях (гонорея, хламидиоз, уреаплазмоз и др.).

Различные вещества, например, алкалоиды – колхицин, винбластин, винкристин, могут разрушать микротрубочки и деление клеток прекратится, что в свою очередь вызовет нарушение процессов пролиферации и дифференцировки клеток. На этом же основании указанные алкалоиды применяют при лечении некоторых видов злокачественных новообразований.

Патология микрофиламентов разнообразна по этиологии. Резкое увеличение микрофиламентов находят в эпителии желчных протоков при первичном билиарном циррозе печени. Увеличение количества микрофиламентов описано в клетках при заживлении ран, а также в опухолях, особенно в зонах инвазии.

С патологией промежуточных филаментов связана болезнь Альцгеймера, при которой в нейронах головного мозга людей накапливаются фибриллярные массы, что клинически проявляется в развитии галлюцинаций, нарушении памяти, утраты навыков, речи и нарастающего слабоумия. Массивные отложения промежуточных филаментов выявляются в кардиомиоцитах, что приводит к недостаточности миокарда (ослаблению сердечной деятельности). Таким образом, нарушение ультраструктурных компонентов приводит к изменению их функций, что проявляется в форме патологических процессов вначале на клеточном уровне, а затем и организменном. Знание клеточной патологии помогает понимать морфологическую сущность того или иного патологического процесса в тканях и органах, особенностях его течения, а также позволяет определить и наметить рациональные и эффективные пути лечения.

Вопросы для самоконтроля

I. Биологические мембраны:

1) понятие о биологической мембране. Плазмолемма и система эндомембран;

2) модели строения биологических мембран – трехслойная; жидкостно-мозаичная;

3) механизмы транспорта веществ через биологические мембраны:

а) система пассивного транспорта:

- диффузия;

- осмос

б) система активного транспорта:

- ионные насосы (К+ - Na+ и др.);

- эндоцитоз и экзоцитоз .