Вирусный канцерогенез

Вирусный канцерогенез - это сложный процесс опухолеобразования, основанный на взаимодействии геномов клетки и онкогенного вируса. Согласно вирусно-генетической теории Л.А. Зильбера, любая клетка потенциально может образовывать вирус, так как содержит необходимую для этого информацию; она находится в генетическом аппарате (в ДНК-хромосомах) клетки. Гены, кодирующие образование компонентов эндогенных вирусов, являются частью нормального клеточного генома и называются провирусами или вирогенами. Они наследуются по законам Менделя как самые обычные гены и при воздействии определенных модифицирующих факторов способны инициировать возникновение рака. Одна и та же клетка может иметь в генетическом аппарате несколько вирогенов и образовывать несколько разных эндогенных вирусов. Последние содержат РНК и обратную транскриптазу - фермент, катализирующий «обратную» транскриптазу, т.е. синтез ДНК на матрице РНК. Наряду с эндогенными, в настоящее время обнаружены экзогенные онкогенные вирусы. Этиологическое значение экзогенных онкогенных вирусов уже доказано для некоторых форм злокачественных новообразований.

Онкогенные вирусы по содержащейся в них молекулярной структуре генома делят на ДНК- и РНК-содержащие (Fenner F., 1975):

• ДНК-содержащие вирусы способны индуцировать опухоль и трансформировать культуру клеток. К ним относятся: папилломавирусы (вирус папилломы человека - HPV); аденовирусы, герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр - EBV), гепаднавирусы (вирус гепатита В - HBV) (Tooze J., 1980; Galloway D., 1983);

• РНК-содержащие вирусы - ретровирусы, относящиеся к семейству Retro-viridae (Fenner F., 1975). Это семейство включает все вирусы, имеющие в качестве генома РНК-зависимую ДНКполимеразу (обратную транскриптазу). К ним относится вирус Т-клеточного лимфолейкоза взрослых (HTLV).

В качестве этиологических агентов ряда злокачественных новообразований определены представители некоторых семейств вирусов.

1. Человеческие папилломавирусы являются одними из ведущих этиологических факторов возникновения цервикально-интраэпителиальной неоплазмы (CIN) и рака шейки матки. Известно около 74 генотипов HPV. Из них выделяют:

- доброкачественные (типы 6 и 11), с которыми связывают появление остроконечных кондилом аногенитальной области и других доброкачественных поражений;

- злокачественные (типы 16, 18, 31, 33, 35, 52), которые чаще выявляют у больных с цервикально-эпителиальной неоплазмой и генитальным раком.

Вирус папилломы человека (ВПЧ), тип 16, связывают с развитием рака вульвы, влагалища, ануса, пищевода, миндалин.

Около 300 тыс. новых случаев рака шейки матки в мире связывают с HPV.

2. Герпесвирусы (EBV).

Длительная персистенция герпесвирусов в организме человека создает условия для действия инициирующих и промоцирующих факторов возникновения злокачественных новообразований (Струк В.И., 1987). Патогенез опухолей, ассоциированных с герпесвирусом, очень сложен и зависит от многих взаимосвязанных и разнообразных факторов (гормональных, иммунных, генетических). Вирусологические и электронно-микроскопические методы позволили выявить опухоли человека, ассоциированные с герпесвирусом: лимфома Беркитта, назофарингеальный рак и рак шейки матки. Клетками-мишенями для EBV являются В-лимфоциты человека. Механизм малигнизирующего действия герпесвирусов на В-лимфоциты пока не установлен, но возможность их мутагенного воздействия уже доказана: все вирусы группы герпеса в инфицированных ими клетках индуцируют хромосомные аберрации, транслокации участков хромосом, что является свидетельством канцерогенной опасности герпесвирусной инфекции.

3. Вирус гепатита (гепаднавирус - HBV).

Вирус гепатита, повреждая гепатоциты, является частым фактором в развитии гепатоцеллюлярного рака. По оценкам ВОЗ, около 80 % всех первичных злокачественных опухолей печени индуцированы этими вирусами. Около 200 млн человек на планете являются носителями вирусов HBV. Ежегодно в мире выявляется несколько сотен тысяч новых случаев гепатоцеллюлярного рака, ассоциированного с HBV. В странах Азии и Африки, где хроническое инфицирование вирусом гепатита В носит частый характер, до 25 % случаев первичного рака печени связывают с вирусом гепатита В или С.

4. Человеческий вирус Т-клеточной лейкемии (HTLV) впервые был выявлен в 1979-1980 гг. из опухолевых клеток взрослых, больных

Т-клеточной лимфомой-лейкемией (ATL) [Poiesz B. et al., 1981]. По данным эпидемиологов, область распространения патологии, ассоциированной с этим вирусом, ограничивается южными районами Японии и Индии. О вирусной этиологии острого лимфолейкоза у взрослых свидетельствуют исследования американских и японских ученых, которые показывают, что в 90-98 % случаев при типичных проявлениях данной патологии в крови определяются антитела к HTLV. В настоящее время известны веские аргументы в пользу вирусного происхождения лимфогранулематоза, саркомы Капоши, меланомы, глиобластомы.

В зависимости от вида вирусно-клеточного взаимодействия предполагается, что основная роль в инициации повреждений генетического материала клетки принадлежит литическим ферментам вирусного или клеточного происхождения либо непосредственному взаимодействию геномов клетки и вируса на уровне нуклеиновых кислот. Если клетка резистентна к вирусу, то не происходит ни репродукции, ни трансформации клетки. При контакте вируса с чувствительной к нему клеткой отмечается депротеинизация вируса с высвобождением нуклеиновой кислоты, которая последовательно внедряется сначала в цитоплазму, затем - в ядро клетки и клеточный геном. Таким образом, внедрившийся в клеточный геном вирус или его часть вызывают трансформацию клетки.

Особо следует отметить роль в канцерогенезе микробных агентов, в частности бактерии Helicobacter pylori (H. руЬп). Эпидемиологические исследования, подтверждающие увеличение частоты случаев рака желудка, ассоциированного с H. pylori, определили их инициирующую роль в процессе канцерогенеза. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака отнесло эту бактерию к канцерогенам первого класса и определило ее как причину развития рака желудка у человека.

В настоящее время доказана также связь между инфицированием H. pylori и желудочной MALT-лимфомой. H. pylori как микроб не обладает выраженными болезнетворными свойствами, но способен в течение всей жизни персистировать в желудке хозяина, непрерывно раздражая слизистую оболочку желудка. Длительная колонизация H. pylori в слизистой оболочке желудка создает благоприятный фон для воздействия канцерогенных веществ на клетки герминативных зон и возможность самих бактерий индуцировать пролиферативные изменения эпителия с активацией протоонкогенов и генетической

неустойчивостью стволовых клеток, что приводит к развитию мутаций и геномным перестройкам.

Возможно, в патогенезе рака желудка могут иметь значение и различные штаммы H. pylori: риск развития этой болезни существенно увеличивают штаммы H. pylori, ассоциированные с белками CagA (цитотоксинассоциированный ген А) и VacA (вакуолизирующий цитотоксин A).

С Н. pylori связывают многократное увеличение риска возникновения рака. По оценке D. Forman (1996), основанной на эпидемиологических данных, с обсеменением H. руЬп может быть связано до 75 % случаев рака желудка в развитых странах и около 90 % - в развивающихся.