Генетические нарушения в опухолях

Опухоли характеризуются широким спектром различных генетических нарушений. Многие онкогены и антионкогены поражаются посредством микромутаций - небольших изменений в последовательности ДНК, проявляющихся микроделециями, микроинсерциями или нуклеотидными заменами (рис. 5.9). Подобный тип нарушений лежит в основе активации онкогенов RAS, BRAF, EGFR, инактивации супрессорного гена р53 и т.д.

Большинство опухолей также характеризуется нестабильностью на уровне протяженных участков хромосом, поэтому для новооб-

Рис. 5.9.Микромутации

разований исключительно типичны нарушения копийности генетического материала (рис. 5.10). Увеличение копийности онкогенов обозначается термином «амплификация»; последняя приводит к возрастанию количества соответствующих белковых продуктов. Подобный механизм активации характерен для онкогеновHER2, NMYC, cyclin D1. Значительно чаще амплификаций встречаются делеции участков хромосом; подобный механизм повреждений типичен для супрессорных генов RB1, APC, p16. Транслокации - перестройки хромосом, приводящие к изменению уровня экспрессии генов или образованию химерных белков, - в большей степени характерны для онкогематологической патологии. Наиболее известна транслокация BCR-ABL, приводящая к образованию так называемой филадельфийской хромосомы и наблюдаемая при хроническом миелолейкозе.

В последние годы внимание исследователей все больше привлекают нарушения экспрессии генов в трансформированных клетках (рис. 5.11). По крайней мере отчасти изменения активности транскрипции онкогенов и генов-супрессоров обусловлены метилированием цитозинов в промоторных последовательностях. Статус

Рис. 5.10.Макромутации

Рис. 5.11.Изменения экспрессии

метилирования по цитозину наследуется при делении клетки, поэтому метилированный цитозин иногда называют 5-м основанием ДНК. Наконец, как упоминалось выше, недавние открытия молекулярных биологов демонстрируют существенную роль изменений экспрессии микроРНК в формировании молекулярного портрета опухолевой клетки. Следует заметить, что многие аспекты механизмов регуляции экспрессии в норме и при патологии остаются неизученными.