ЛЕКЦИЯ 19. Органы кроветворения и иммуногенеза

1. Все органы кроветворения и иммуногенеза делятся на:

· центральные — красный костный мозг, тимусдля Т-лимфопоэза;

· периферические — лимфоузлы, селезенка, скопление лимфоидной ткани по ходу желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.

Все органы имеют общий принцип строения и состоят из ретикулярной стромы и гемопоэтических клеток разной степени зрелости. Стромой почти всех кроветворных органов является ретикулярная ткань мезенхимального происхождения, а у тимуса ретикулоэпителиальная ткань энтеродермального происхождения. Ретикулярная ткань выполняет и ряд других функций, то есть формирует микроокружение для кроветворных клеток, оказывая активное воздействие на их дифференцировку. В постнатальном периоде гемопоэз происходит экстраваскулярно, зрелые клетки из кроветворных органов проникают через поры капилляров и устремляются в периферическую кровь. Например: лимфоциты проникают в кровь на уровне посткапиллярных венул.

Красный костный мозг является центральным органом гемопоэза и иммуногенеза. В нем находится основная часть стволовых кроветворных клеток, происходит развитие клеток лимфоидного и миелоидного рядов. В эмбриогенезе красный костный мозг появляется на 2-м месяце в плоских костях и позвонках, на 4-м месяцев трубчатых костях. У взрослых он находится в эпифизах трубчатых костей, губчатом веществе плоских костей, костях черепа. Масса красного мозга составляет 1,3—3,7 кг.

Строение красного мозга в целом подчиняется строению паренхиматозных органов. Его строма представлена:

· костными балками;

· ретикулярной тканью.

В ретикулярной ткани находится множество кровеносных сосудов, в основном синусоидных капилляров, не имеющих базальной мембраны, но имеющих поры в эндотелии. В петлях ретикулярной ткани находятся гемопоэтические клетки на разных стадиях дифференцировки: от стволовой до зрелых (паренхима органа). Количество стволовых клеток в красном костном мозге наибольшее. Развивающиеся клетки крови лежат островками. Эти островки представлены дифферонами различных клеток крови.

Эритробластические островки обычно формируются вокруг макрофага, который называется клеткой-кормилкой. Клетка-кормилка захватывает железо, попадающее в кровь из погибших в селезенке старых эритроцитов, и отдаст его образующимся эритроцитам для синтеза гемоглобина.

Созревающие гранулоциты формируют гранулобластические островки. Клетки тромбоцитарного ряда (мегакариобласты, про- и мегакариоциты) лежат рядом с синусоидными капиллярами. Отростки мегакариоцитов проникают в капилляры и от них постоянно отделяются тромбоциты. Вокруг кровеносных сосудов встречаются небольшие группы лимфоцитов и моноцитов.

Среди клеток красного костного мозга преобладают зрелые и заканчивающие дифференцировку клетки (депонирующая функция костного мозга). Они при необходимости поступают в кровь. В норме в кровь поступают только зрелые клетки.

Наряду с красным существует желтый костный мозг. Он обычно находится в диафизах трубчатых костей. Он состоит из ретикулярной ткани, которая местами заменена на жировую. Кроветворные клетки отсутствуют. Желтый костный мозг представляет собой своеобразный резерв для красного костного мозга. При кровопотерях в него заселяются гемопоэтические элементы, и он превращается в красный костный мозг. Таким образом, желтый и красный костный мозг можно рассматривать как два функциональных состояний одного кроветворного органа.

В кровоснабжении костного мозга принимают участие артерии, питающие кость. Поэтому характерна множественность его кровоснабжения. Артерии проникают в костномозговую полость и делятся на две ветви: дистальную и проксимальную. Эти ветви спирально закручиваются вокруг центральной вены костного мозга. Артерии разделяются на артериолы, отличающиеся небольшим диаметром, для них характерно отсутствие прекапиллярных сфинктеров. Капилляры костного мозга делятся на истинные капилляры, возникающие в результате дихотомического деления артериол, и синусоидные капилляры, продолжающие истинные капилляры. Синусоидные капилляры лежат большей частью вблизи эндоста кости и выполняют функцию селекции зрелых клеток крови и выделения их в кровоток, а также участвуют в заключительных этапах созревания клеток крови, осуществляя воздействие на них через молекулы клеточной адгезии.

Красный костный мозг является органом, у которого повышена чувствительность к повреждающему воздействию. Контроль за процессом дифференцировки и пролиферации осуществляется при помощи гуморальной регуляции, а гуморальная регуляция осуществляется рядом факторов, которые могут воздействовать дистантно и местно. К таким местным факторам относятся эритропоэтин, вырабатывающийся в почках и стимулирующий гемопоэз, колониестимулирующие факторы — продуцируются эндотелиальными клетками кровяных капилляров, стромальными клетками, Т-лимфоцитами, стимулируют эритропоэз, гранулопоэз, моноцитопоэз и лимфоцитопоэз. В красном костном мозге происходит антигеннезависимая дифференцировка В-лимфоцитов, в ходе дифференцировки В-лимфоциты приобретают на своей поверхности разные рецепторы к различным антигенам. Созревшие В-лимфоциты покидают красный костный мозг и заселяют В-зоны периферических органов иммунопоэза.

До 75 % В-лимфоцитов образующихся в красном костном мозге здесь же и погибают (апоптоззапрограммированная в генах гибель клеток). Наблюдается так называемая селекция или отбор клеток, она может быть:

· "+" селекция позволяет выживать клеткам с нужными рецепторами;

· "-" селекция обеспечивает гибель клеток, обладающих рецепторами к собственным клеткам.

Погибшие клетки фагоцитируются макрофагами.

2. Тимус выполняет следующие функции:

· в тимусе происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-лимфоцитов, то есть он является центральным органом иммуногенеза;

· в тимусе вырабатываются гормоны тимозин, тимопоэтин, тимусный сывороточный фактор.

Наибольшего развития тимус достигает в детском возрасте. Особенно важно функционирование тимуса в раннем детском периоде. После полового созревания тимус претерпевает возрастную инволюцию и замещается жировой тканью, однако полностью не теряет своих функций даже с старческом возрасте.

Строение

Тимус — паренхиматозный дольчатый орган. Снаружи он покрыт соединительнотканной капсулой. Отходящие от капсулы перегородки делят орган на дольки, однако это разделение неполное. Основу каждой дольки составляют отростчатые эпителиальные клетки, которые называются ретикулоэпителиоцитами. Рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань имеется только периваскулярно. Выделяют две разновидности ретикулоэпителиоцитов:

· клетки-кормилицы или клетки-няньки, расположены в субкапсулярной зоне;

· эпителиальные дендритные клетки лежащие в зоне глубокой коры.

Каждая долька делится на корковое и мозговое вещество.

Корковое вещество состоит из двух зон: субкапсулярной или наружной и зоны глубокой коры. В субкапсулярную зону из красного костного мозга поступают пре-Т-лимфоциты. Они превращаются в лимфобласты и начинают пролиферировать, тесно контактируя с клетками-кормилицами. В это время клетки еще не имеют на своей поверхности Т-клеточного рецептора. Клетки-кормилицы вырабатывают тимозин и другие гормоны, которые стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов, то есть превращение предшественников в зрелые Т-лимфоциты. По мере дифференцировки Т-лимфоциты начинают экспрессировать на своей поверхности рецепторы и постепенно перемещаться в более глубокие зоны коры.

В глубокой коре тимоциты начинают контактировать с эпителиальными дендритными клетками. Эти клетки контролируют образование аутореактивных лимфоцитов. Если образующийся лимфоцит способен реагировать против собственных антигенов организма, то такой лимфоцит получает от эпителиальной дендритной клетки сигнал к апоптозу и уничтожается макрофагами. Толерантные к собственным антигенам лимфоциты проникают в самые глубокие зоны коры, на границе с мозговым веществом через посткапиллярные вены с высоким эндотелием попадают в кровь и затем в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов, где осуществляется антигензависимый лимфоцитопоэз. Функция коркового вещества — антигеннезависимая дифференцировка и селекция Т-лимфоцитов.

Мозговое вещество содержит соединительнотканную строму, ретикулоэпителиальную основу и лимфоциты. Которых значительно меньше (3—5 % от всех лимфоцитов тимуса). Часть лимфоцитов мигрирует сюда из коркового вещества, чтобы на границе с корой через посткапиллярные венулы покинуть тимус. Другая часть лимфоцитов мозгового вещества, возможно, является лимфоцитами, поступившими из периферических органов иммуногенеза. В мозговом веществе есть эпителиальные тимические тельца Гассаля. Они образованы наслоением друг на друга эпителиоцитами. Размеры телец Гассаля и их численность увеличивается с возрастом и при стрессах. Возможными их функциями являются:

· образование тимических гормонов;

· разрушение аутореактивных Т-лимфоцитов.

Гематотимический барьер

В корковом веществе тимуса происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-лимфоцитов, и действие антигенов на этом этапе может нарушить нормальный лимфопоэз. Поэтому развивающиеся Т-лимфоциты коркового вещества отделены от крови и находящихся в ней антигенов гематотимическим барьером.

В его состав входят следующие структуры:

· эндотелий капилляра непрерывного типа;

· непрерывная базальная мембрана эндотелия;

· перикапиллярное пространство, в соединительной ткани которого присутствуют макрофаги, расщепляющие антигены;

· базальная мембрана периваскулярных ретикулоэпителиоцитов;

· ретикулоэпителиоциты, которые имеют отростчатую форму и при помощи своих отростков охватывают гемокапилляры.

Васкуляризация тимуса

Поступающие в тимус артерии ветвятся на междольковые, внутридольковые, а затем дуговые сосуды. Дуговые артерии распадаются до капилляров, образующих глубокую сеть в коре. Меньшая часть корковых капилляров на границе с мозговым веществом переходит в посткапиллярные вены с высоким эндотелием. Через них осуществляется рециркуляция лимфоцитов. Большая часть капилляров не заходит в посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, в продолжается в субкапсулярные венулы. Венулы переходят в выносящие вены.

3. Функции лимфатических узлов:

· кроветворная функция заключается в антигензависимой дифференцировке лимфоцитов;

· барьерно-защитная функция — неспецифическая защита от антигенов заключается в фагоцитозе их из лимфы многочисленными макрофагами и "береговыми" клетками; специфическая защитная функция заключается в осуществлении специфических иммунных реакций;

· дренажная функция, лимфоузлы собирают лимфу из приносящих сосудов, идущих от тканей. При нарушении этой функции наблюдается периферический отек;

· функция депонирования лимфы, в норме определенное количество лимфы задерживается в лимфоузле и выключается из лимфотока;

· обменная функцияучастие в обмене веществ - белков, жиров, углеводов и других веществ.

Строение

Общее число лимфоузлов в организме человека примерно 1000, что составляет около 1 % массы тела. Их размеры в среднем равны 0,5—1 см. Лимфоузлы имеют почковидную форму, лежат регионарно по отношению к органам, группами. С выпуклой поверхности лимфоузла в него входят приносящие лимфососуды, а с противоположной стороны, которая называется воротами, выходят выносящие лимфососуды. Кроме того, в ворота лимфоузла входят артерия и нервы, а выходят вены.

Лимфоузлы являются паренхиматозными зональными органами. В них можно выделить следующие структурно-функциональные компоненты:

· капсула, содержащая рыхлую волокнистую неоформленную соединительную ткань с большим количеством коллагеновых волокон. В капсуле встречаются гладкие миоциты, способствующие активному продвижению лимфы;

· трабекулы, отходящие от капсулы, анастомозируя друг с другом, они образуют каркас лимфоузла;

· ретикулярная ткань, заполняющая все пространство между капсулой и трабекулами;

· в лимфоузле различают две зоны: периферическуюкорковое вещество, и центральную - мозговое вещество;

· между корковым и мозговым веществом — паракортикальная зона или глубокая кора;

· синусы — совокупность лимфососудов, по которым движется лимфа. Последовательность прохождения лимфы через лимфоузел и расположение синусов такова: приносящие лимфососуды — краевой или субкапсулярный синус — промежуточные корковые синусы — промежуточные мозговые синусы — воротный синус — выносящий лимфососуд в области ворот.

Корковое вещество лимфатического узла представлено скоплением лимфоидной ткани, в составе которой имеются лимфоидные фолликулы, или узелки, и интерфолликулярное плато. Лимфоидные узелкиокруглые величиной до 1 мм. Различают первичные без реактивного центра, и вторичные лимфоидные фолликулы, имеющие реактивный центр (центр размножения, светлый центр).

Первичные фолликулы состоят в основном из малых "наивных" В-лимфоцитов, связанных с ретикулярными и фолликулярными дендритными клетками. При попадании антигена протекает бласттрансформация "наивных" В-лимфоцитов, и формируются вторичные узелки. Они состоят из центра размножения и короны, или мантии, на периферии. Корона образована малыми В-лимфоцитами памяти, а также малыми "наивными" лимфоцитами костномозгового происхождения. Реактивный центр на высоте иммунной реакции подразделяется на темную и светлую зоны. Темная зона обращена к паракортикальной зоне. Здесь клетки митотически делятся, перемещаются в светлую, более периферическую зону, где находятся уже более зрелые, мигрирующие клетки. Предшественники плазмоцитов выходят из фолликула через боковые зоны короны в интерфолликулярное плато, а затем перемещаются через паракортикальную зону в мозговое вещество (в мякотные тяжи), где созревают в плазмоциты.

Паракортикальная зона или зона глубокой коры находится на границе коркового и мозгового вещества. Она является тимусзависимой зоной (Т-зоной) лимфоузла. Содержит преимущественно Т-лимфоциты, однако здесь обнаруживаются мигрирующие в мякотные тяжи мозгового вещества плазмоциты на разных стадиях развития. Всю паракортикальную зону можно разделить на отдельные единицы. Каждая единица состоит из центральной и периферической частей. В центре происходит бласттрансформация и размножение Т-лимфоцитов. На периферии находятся посткапиллярные вены с высоким эпителием. Через них происходит миграция лимфоцитов из крови в лимфоузел и, возможно, обратно.

Мозговое вещество состоит из двух структурно-функциональных компонентов: мозговых и мякотных тяжей и мозговых промежуточных синусов. Мозговые тяжи являются В-зависимой зоной. Здесь происходит созревание мигрировавших из коры предшественников плазмоцитов в плазмоциты. Накапливающиеся при иммунном ответе в мозговых тяжах плазмоциты секретируют в лимфу антитела. Снаружи к мозговым тяжам прилежат мозговые синусы.

Строение синусов лимфоузла

Все синусы лимфоузла представляют собой щелевидные пространства, которые выстланы эндотелием, способным к фагоцитозу. Кроме эндотелиоцитов в образовании стенки лимфатических синусов участвуют рететелиальные клетки. Они имеют отростчатую форму. При этом отростки пересекают все пространства синуса и на противоположной его стороне формируют расширения в виде площадок, которые на ряду с литоральными клетками формируют прерывистую выстилку синусов. Базальная мембрана в выстилке синусов отсутствует. Отростки рететелиальных клеток формируют трехмерную сеть, замедляющую ток лимфы, что способствует ее более полному очищению макрофагами. Сеть формируют также идущие в разных направлениях ретикулярные волокна. В синусах много свободных макрофагов и лимфоцитов, которые могут фиксироваться в сети.

Кровоснабжение лимфатического узла

Кровеносные сосуды входят в ворота узла. От артерий отходят капилляры в капсулу и трабекулы, а также к узелкам. В них есть поверхностная и глубокая капиллярные сети. Капиллярные сети продолжаются в венулы с высоким эндотелием, а затем в вены, которые выходят через ворота узла. В норме кровь никогда не поступает в синусы. При воспалении, травмах и других патологических состояниях подобное явление возможно.

4. Функции селезенки:

кроветворная — образование лимфоцитов;

барьерно-защитная — фагоцитоз, осуществление иммунных реакций. Селезенка удаляет из крови все бактерии за счет деятельности многочисленных макрофагов;

депонирование крови и тромбоцитов;

· обменная функция — регулирует обмен углеводов, железа, стимулирует синтез белков, факторов свертывания крови и другие процессы;

· гемолитическая при участии лизолецитина селезенка разрушает старые эритроциты, а также в селезенке разрушаются стареющие и поврежденные тромбоциты;

· эндокринная функция — синтез эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз.

Строение

Селезенка — паренхиматозный зональный орган, снаружи она покрыта соединительнотканной капсулой, к которой прилежит мезотелий. Капсула содержит гладкие миоциты. От капсулы отходят трабекулы из рыхлой волокнистой соединительной ткани. Капсула и трабекулы образуют опорно-сократительный аппарат селезенки и составляют 7 % ее объема. Все пространство между капсулой и трабекулами заполнено ретикулярной тканью. Ретикулярная ткань, трабекулы и капсула образуют строму селезенки. Совокупность лимфоидных клеток представляет ее паренхиму. В селезенке выделяют две различающиеся по строению зоныкрасную и белую пульпу.

Белая пульпа — это совокупность лимфоидных фолликулов (узелков), лежащих вокруг центральных артерий. Белая пульпа составляет 1/5 часть селезенки. Лимфоидные узелки селезенки отличаются по строению от фолликулов лимфоузла, так как содержат и Т-зоны и В-зоны. Каждый фолликул имеет 4 зоны:

· реактивный центр (центр размножения);

· мантийная зона — корона из малых В-лимфоцитов памяти;

· маргинальная зона;

· периартериальная зона или периартериальная лимфоидная муфтазона вокруг центральных артерий.

1-я и 2-я зоны соответствуют лимфоидным узелкам лимфоузла и являются В-зоной селезенки. В центре размножения фолликулов располагаются фолликулярные дендритные клетки, В-лимфоциты на разных стадиях развития и делящиеся В-лимфоциты, претерпевшие бласттрансформацию. Здесь происходит бласттрансформация и размножение В-лимфоцитов. В мантийной зоне происходит кооперация Т- и В-лимфоцитов и накопление В-лимфоцитов памяти.

Т-лимфоциты, составляющие 60 % всех лимфоцитов белой пульпы, лежат вокруг центральной артерии в 4-й зоне, поэтому эта зона является Т-зоной селезенки. Снаружи от периартериальной и мантийной зон узелков находится маргинальная зона. Ее окружает маргинальный синус. В этой зоне происходят кооперативные взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, через нее в белую пульпу поступают Т- и В-лимфоциты, а также антигены, которые здесь захватываются макрофагами. Через эту зону в красную пульпу мигрируют созревшие плазмоциты. Клеточный состав маргинальной зоны представлен лимфоцитами, макрофагами, ретикулярными клетками.

Красная пульпа селезенки состоит из пульпарных сосудов, пульпарных тяжей и нефильтрующих зон. Пульпарные тяжи в своей основе содержат ретикулярную ткань. Между ретикулярными клетками находятся эритроциты, зернистые и незернистые лейкоциты, плазмоциты на разных стадиях созревания. Функциями пульпарных тяжей являются:

· распад и уничтожение старых эритроцитов;

· созревание плазмоцитов;

· осуществление обменных процессов.

Синусы красной пульпы — это часть кровеносной системы селезенки. Они составляют большую часть красной пульпы. Имеют диаметр 12—40 мкм. Относятся к венозной системе, но по строению близки к синусоидным капиллярам: выстланы эндотелием, который лежит на прерывистой базальной мембране. Кровь из синусов может поступать сразу в ретикулярную основу селезенки. Функции синусовтранспорт крови, обмен кровью между сосудистой системой и стромой, депонирование крови.

В красной пульпе есть так называемые нефильтрующие зоны — в которых не происходит кровоток. Эти зоны являются скоплением лимфоцитов и могут служить резервом для образования новых лимфоидных узелков в процессе иммунного ответа. В красной пульпе находится множество макрофагов, которые очищают кровь от различных антигенов.

Соотношение белой и красной пульпы может быть различным, в связи с этим выделяют два типа селезенок:

· иммунный тип характеризуется выраженным развитием белой пульпы;

· метаболический тип, при котором значительно преобладает красная пульпа.