Синдромы с мультисистемной гиперфункцией

Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I)

Эта патология, называемая также синдромом Вер мер а, проявляется опухо­лями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной же­лезы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варь­ируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказы­вается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез и у 20% — опухоли трех или более желез.

У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к врачу по поводу акромегалии, синдрома Кушинга, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом).

Поражение околощитовидных желез при МЭН I долгое время может протекать бес­симптомно, хотя у большинства больных в конце концов появляются определенные при­знаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточ­ные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл. 329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлингера — Эллисона с мультифокальными или атипично расположенными язвами и повышен­ной секрецией желудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной пептической язве, по этот синдром чаще вызывает осложнения, включая перфо­рацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают гигантские складки слизистой оболоч­ки желудка, узловатость двенадцатиперс! ной кишки, эктопические язвы в пищеводе, нижней части двенадцатиперстной кишки и тощей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингера — Эллисона и у 50% бли­жайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, ха­рактерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Зол­лингера—Эллисона даже в том случае, если нет очевидных проявлений других эндокрин­ных сдвигов.

Островковоклеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, сомато­статин, кальцитонин и панкреатический полипептидам, гл. 329). Глюкагономы вызыва­ют гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, называемую некротизирующей мигрирующей эритемой. ВИП и простагландины обус­ловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюда­ющегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островковоклеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены. Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же возможно появле­ние зоба, простой аденомы и тиреоидита. К другим проявлениям МЭН I относят карцино­идные опухоли тонкого кишечника и бронхов, шванномы, тимомы, множественные липо­мы с кистами и кожные лейомиомы.

У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в детском и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аде­номы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родствен­ников больного. При скрининге родственников больных, составляющих группу высокого риска, следует: 1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной болезни, гипоглике­мии, почечнокаменной болезни, липоматоза или гипопитуитаризма; 2) проверить на­личие множественных липом; 3) определить содержание ц сыворотке кальция, фосфо­ра, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ecть воз­можность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического поли­пептида.

Что лежит в основе МЭН I, неизвестно. Некоторые авторы полагают, что основная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в других железах вторичны по отношению к гиперсекреции этих гормонов и их эффектам. Другие рассматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что означает нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального нервного гребешка, который представ­ляет собой закладку по крайней мере части эндокринной системы. Эндокринные компо­ненты нервного гребешка подразделяются на подсистемы АПУД-клеток, называемых так по их способности поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (amine pre­cursor uptake and decarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из нервного гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами обладают, вероятно, клетки разного происхождения; иными словами, происходит структурно-фун­кциональная конвергенция разных клеток.

Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как правило, доброкачес­твенные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще все­го заключается в хирургическом удалении пораженной железы, хотя при опухолях гипо­физа применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эргокриптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречает­ся диффузная гиперплазия нескольких околощитовидных желез. В некоторых клиниках для разграничения этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с опреде­лением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в ос­тавшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые специалисты рекомендуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Успешная тран­сплантация позволяет обойтись без хронического лечения по поводу гипопаратиреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы пептических язв; после такой операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышен­ной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.

Множественная эндокринная неоплазия II типа (МЭН II или IIА)

МЭН II, известная также как синдром Sipple, проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез. МЭН II может быть связана с аномальным развитием нервного гребешка теснее, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, или К-клетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафол­ликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — основной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается относительно редко, составляя менее 10%i всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ семейная болезнь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медул­лярные раки могут иметь место и в семьях, где нет других проявлений эндокринной дис­функции; эта форма также передается как аутосомно-доминантный признак. МРЩЖ со­провождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагнос­тика основана на радиоиммунологическом определении кальцитонина в сыворотке кро­ви, если, конечно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лиц с высоким риском заболевания базальный уровень кальцитонина в сыворотке гра­ничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузии кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретирует и другие вещества, в том числе АКТГ, пролактин, серотонин, ВИП, гистамин и различные простагландины, что определяет бесконечный спектр симптомов.

Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками из­бытка катехоламинов, описанными в гл. 326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпарати­реоза редко служат поводом первичного обращения больных с МЭН II к врачу.

Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с помощью маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что наследственный де­фект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток; затем после вто­рой мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К другим опухолям при МЭН Л относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток нервного гре­бешка.

Возраст больных различен — от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной желе­зы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обяза­тельным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Един­ственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовид­ной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмот­ря на свою морфологию, иногда прогрессирует медленно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно долго. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцитонина в сыворотке крови. Последнее вместе с селективной катетериза­цией вен позволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диссеминированном медуллярном раке щитовидной желе­зы стандартная радиойодтерапия и наружное облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл. 324). Феохромоцитомы обычно доброкачес­твенны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабсльных злокачес­твенных феохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических влияний. Оп­ределенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются на новое радиофармакологическое средство — мета-йодбензилгуанидин (meta-iodobenzylguanidine).

Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или IIБ)

МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в гортани и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание называют синдромом нейроматоза сли­зистых оболочек. К другим его проявлениям относятся гипертрофия нервных окон­чаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятна цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Характерно телосложение больных, напоминающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, уве­личением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон.

МЭН III и МЭН II, по-видимому, представляют собой разные заболевания. Напри­мер, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо других гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН II — около 60, что указывает на более злокачес­твенное течение МЭН III, хотя гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак удаляют хирургическим путем. Своеобразный вид больных с МЭН III-должен сразу же навести на мысль о возмож­ности злокачественной опухоли щитовидной железы. МРЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромоцитомы имеют обычное клиническое течение (см. гл. 326).

Синдром Олбрайта — Мак Кьюна

Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением блед­но-коричневых пятен на коже и изосексуальным преждевременным половым созреванием (преимущественно у девочек). Изосексуальное преждевременное половое созревание мо­жет быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и независимое от гонадотропинов 4)ункционированиеяичников (см. гл. 331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромега­лию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения про­дукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб ифеохромоцитома. Костная патология напоминает таковую при гиперпаратиреозе, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, кли­нически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречается спорадически, но за­регистрированы и семейные случаи, позволяющие предполагать аутосомно-доминантное наследование. Причина синдрома остается неизвестной (см. гл. 339).