Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использова­нии. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопреде­ленной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой сто­роны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффек­ты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, сле­дует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стеро­идов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астма­тический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вооб­ще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1. Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двух­дневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной про­должительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период по­лужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2. Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона (табл. 325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патоло­гических состояниях.

3. Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие,должны превра­титься в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению сте­роидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4. Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходи­мости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наиме­нее дорогостоящий преднизон.

5. Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стан­дартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесооб­разно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Таблица 325-12. Глюкокортикоидные препараты

¹ Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

² В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

³ Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды? Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пе­роральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочеч­ников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена силь­нее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Таблица 325-13. Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фарма­цевтических доз глюкокортикоидов

1. Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2. Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3. Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4. Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5. Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6. Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множес­твенный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, об­щее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффектив­ны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии (см. табл. 325-13). Хроническая инфекция. Особого внимания требуют три проблемы. Во-пер­вых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочета­нии с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клет­ки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может пот­ребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у боль­ных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносуп­рессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обуслов­ленной слабовирулентными агентами.

Сахарный диабет. Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскиро­вать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболева­ния. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учиты­вать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Остеопороз. У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, мож­но ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с пе­реломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциаль­ных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию груд­ного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более дли­тельными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл. 325-14), а для ле­чения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства (см. гл. 339).

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит.В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикои­ды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возни­кновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюко­кортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Таблица 325-14. Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метабо­лических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II. Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

III. При необходимости калиевые добавки

IV. Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V. Применение по возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необхо­димо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпири­ческое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI. Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1) введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно ис­следовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы (см. гл. 339) 2) добавки витамина D и кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания. Способ­ность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторож­ности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечно­сосудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диу­ретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уро­вень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертен­зию.

Нарушения психики. Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее корре­лируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезны­ми психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психи­ческую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лече­ния. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе сте­роидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму приме­нением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия «через день». Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежу­точных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в сво­бодный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить боль­ного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситу­ации.

Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нор­мальный характер его секреции (см. табл. 325-12).

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносуп­рессивного действия. Только после достижения такого желаемого эф­фекта можно попытаться перейти на схему «через день». Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и исполь­зование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно пред­видеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы «через день» сводятся к следующему:

1. Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон.

2. Принимать общую суточную дозу стероида однократно утром.

3. Начинать программу перевода на схему «через день» сразу же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания.

4. По возможности увеличить интервал между приемами препарата. Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отме­нить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Боль­ные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испы­тывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в тече­ние 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, опе­ративных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать пере­ход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стерои­ды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесу­точной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые при­меняют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокор­тикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.