ГЛАВА 311. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА

Я. Герберт Шайнберг (I. Herbert Schein berg)

Болезнь Вильсона представляет собой наследуемое по аутосомному рецессив­ному типу нарушение печеночной экскреции меди, сопровождающееся накоплением ее токсических количеств в печени, мозге и других органах. Заболевают лица любой этнической и географической принадлежности, общая распространенность болезни составляет примерно 1:30 000. Ее характерной особенностью служит недостаточ­ность в плазме содержащего медь белка церулоплазмина.

Естественное развитие. У здоровых новорожденных количество церулоплазми­на в плазме невелико, а уровень железа в печени высок. В течение первого года жизни уровень церулоплазмина повышается, а концентрация меди в печени умень­шается, достигая уровня, типичного для взрослого человека. В отличие от этого у гомозигот по гену болезни Вильсона содержание церулоплазмина в плазме изме­няется незначительно, и концентрация меди в печени остается повышенной. Однако клинические признаки избытка меди редко появляются в возрасте до 6 лет, а у половины нелеченых больных симптомы отсутствуют и в подростковом возрасте.

Примерно в половине случаев болезнь Вильсона проявляется печеночной пато­логией. Токсические эффекты меди в печени обнаруживают себя острым гепати­том, циррозом или бессимптомной гепатоспленомегалией. Острый гепатит напоми­нает вирусный, его можно спутать с инфекционным мононуклеозом, и он может развиваться в трех разных направлениях. Первое — это скоротечная, иногда ле­тальная форма болезни, проявляющаяся желтухой, недомоганием и подчас асци­том, гипоальбуминемией и повышением уровня печеночных ферментов в плазме. В острой фазе в плазму может поступать достаточное для индукции гемолитической анемии количество меди. Диагноз иногда не удается поставить до аутопсии или до того момента, когда заболевание младших сиблингов заставит произвести анализ сохранившихся тканей на медь. Второе направление — это постепенное поврежде­ние паренхимы печени, обусловливающее клинические и гистологические измене­ния, неотличимые от таковых при хроническом активном гепатите. Третье — внешнее выздоровление больного после гепатита, несмотря на развитие в дальней­шем цирроза печени. До появления признаков или симптомов болезни может пройти несколько лет и даже десятилетий. В этих случаях без тщательного опроса больного или при отсутствии клинически выраженного цирроза можно и не обра­тить внимания на имевший место в прошлом приступ гепатита.

Чаще вызываемое скоплением меди повреждение печени переходит в цирроз без каких бы то ни было проявлений гепатита. В этом случае начальные проявления болезни бывают внепеченочными. У большинства больных к первым клиническим признакам относится неврологическая или психическая патология, что всегда со­провождается появлением колец Кайзера—Флейшера. Эти зеленого или золотисто­го цвета отложения меди в десцеметовой оболочке роговицы не мешают зрению, но указывают на высвобождение меди из печени и повреждение мозга. Иногда появ­лению колец сопутствуют подсолнечниковые катаракты. Если у больного с выра­женной неврологической или психической патологией опытный врач при обследова­нии с помощью щелевой лампы не находит колец Кайзера—Флейшера, диагноз болезни Вильсона можно исключить.

Первыми неврологическими проявлениями служат нарушения двигательных функций, особенно тремор в покое и при произвольных движениях. Часты спастич­ность и ригидность мышц, хорея, навязчивые движения, дисфагия и дизартрия. Иногда определяется рефлекс Бабинского и отсутствуют брюшные рефлексы. Чувствительность не нарушается. У большинства больных клиническая симптомати­ка сопровождается нарушениями психики, что обусловлено отчасти токсическими эффектами меди в головном мозге, а отчасти осознанием смертельно опасной болезни. Могут появляться синдромы, неотличимые от шизофрении, маниакально-депрессивных психозов и классических неврозов, а некоторые странности поведения затрудняют классификацию этих состояний. При уменьшении избытка меди с по­мощью фармакологических средств психическое состояние больного может улуч­шиться, но часто требуется и психотерапия.

В отдельных случаях болезнь начинается не с дисфункций печени или ЦНС. Например, у некоторых молодых женщин ее первым признаком может быть пер­вичная или вторичная аменорея, другие страдают повторными спонтанными выки­дышами из-за избытка свободной меди в маточном секрете. Иногда диагностике помогает обычное офтальмологическое обследование больного, при котором обна­руживают кольца Кайзера—Флейшера в отсутствие печеночных или неврологи­ческих симптомов.

Патогенез. Метаболические нарушения заключаются в невозможности под­держания почти нулевого баланса меди в организме. Накопление меди происходит, вероятно, потому, что печеночные лизосомы утрачивают нормальный механизм ее экскреции в желчь, поступающей в печень при отщеплении от разрушающегося церулоплазмина. Это может обусловливать дефицит церулоплазмина, поскольку стехиометрический избыток меди ингибирует его образование из апоцерулоплазмина и меди. В конце концов способность гепатоцитов накапливать медь оказы­вается превышенной, и металл высвобождается в кровь и поглощается внепеченоч­ными тканями (табл. 311-1).

В норме практически вся тканевая медь находится в простетических группах медьсодержащих ферментов, таких как цитохромоксидаза, тирозиназа, супероксид­дисмутаза и церулоплазмин. Свободной (не связанной с белком) меди в норме мало или совсем нет. При болезни Вильсона в организме количество меди больше, чем способно связаться специфическими медьсодержащими белками. Она столь же токсична, как и находящиеся в избытке железо, цинк, ртуть или свинец. Токсич­ность этих катионов в большей степени объясняется, вероятно, их патологическим связыванием белками, в норме не содержащими металлов.

Патологические -скопления меди проявляются прежде всего патологией печени. При световой микроскопии в ней прежде всего выявляют чрезмерные скопления жира и гликогена (рис. 311-1), при электронной микроскопии—изменения мито­хондрий, специфичные для болезни Вильсона (рис. 311-2). Позднее появляются некроз, воспаление, фиброз, пролиферация желчных протоков и цирроз. Аномалии химизма печени присоединяются позднее.

Смерть может наступить в результате отравления медью центральной нервной системы и на фоне небольших признаков нарушения функции печени или вообще без них, но, как правило, раньше или позднее выявляется ее выраженное повреж­дение. Если болезнь продолжается достаточно долго, то цирроз печени развивается всегда.

Таблица 311-1. Результаты определения количества меди при болезни Вильсона, у гетерозиготных носителей и здоровых лиц

' Из них 71 родитель больных детей и 24 ребенка, у которых один из родителей был болен.

Источник: Sternlieb a. Scheinberg, 1968.

В мозге избыток меди определяют постоянно. Некрозу нейронов с образова­нием полостей может предшествовать появление клеток Опальского или Альцгей­мера II типа, однако они неспецифичны для болезни Вильсона.

В почках избыток меди практически не вызывает структурных изменений и обычно не сопровождается нарушением их функции. Гематурия, протеинурия, синдром Фанкони и канальцевый ацидоз определяются редко. Изменения других органов и тканей незначительны.

Диагностика. Диагноз не вызывает затруднений, если о нем помнить. Болезнь Вильсона следует подозревать у любого больного в возрасте до 40 лет с необъяснимыми дисфункцией ЦНС, признаками или симптомами хронического активного гепатита, повышением уровня сывороточной трансаминазы, гемолити­ческой анемией на фоне гепатита или необъяснимым циррозом, а также у любого больного, родственники которого страдают болезнью Вильсона.

В сомнительных случаях диагноз подтверждают, если: 1) концентрация церулоплазмина в сыворотке составляет менее 200 мг/л в присутствии колец Кай­зера—Флейшера либо 2) его концентрация менее 200 мг/л при содержании меди в биоптате печени более 250 мкг/г сухой массы. У большинства больных экскреция меди с мочой превышает 100 мкг/сут, а в биоптате печени определяются гистологи­ческие изменения.

Примерно у 5 % больных концентрация церулоплазмина в сыворотке превы­шает 200 мг/л, а избыток меди в печени и кольца Кайзера—Флейшера выявляют иногда и при другой патологии печени. Во всех этих случаях полезным дифферен­циально-диагностическим тестом служит определение способности включать радио­активную медь в церулоплазмин. Даже при нормальной концентрации церуло­плазмина при болезни Вильсона изотоп практически не включается в белок, тогда как при другой патологии печени и избытке в ней меди его включение не нару­шается.

Лечение. Лечение направлено на возможно быстрое выведение избытка меди и должно начинаться сразу же после установления диагноза независимо от того, предъявляет больной жалобы или не предъявляет. Средством выбора служит D-пеницилламин. Его назначают для приема внутрь в начальной дозе 1 г/сут обыч­но в 2 приема: до еды и перед сном. Поскольку у животных пеницилламин оказывает антипиридоксиновое действие, больной должен одновременно получать по 25 мг/сут витамина Вв. Эффективность лечения оценивают химическими и клини­ческими методами. Вначале суточная экскреция меди с мочой должна увеличиться в 5 раз и более по сравнению с исходным уровнем, и в первый месяц лечения она может выводиться в количестве 1—3 мг/сут.

Рис. 311-1. Изменения жировых включений, депонирование гликогена и клеточные инфильтраты в окрашенном гематоксилином и эозином препарате печени мальчика с бессимптомной болезнью Вильсона.

Рис. 311-2. Электронная микрофотограмма биоптата печени 6-летнего мальчика с бессимптомной болезнью Вильсона.

В митохондриях (М) видны крупные вакуоли. П — пероксидаза, ПМ — плазматическая мембрана.

Несколько раз в неделю в первый месяц лечения и периодически в последую­щие периоды необходимо определять число лейкоцитов и тромбоцитов в крови, производить анализ мочи и регистрировать температуру тела. Обычно в первые 14 дней лечения появляются побочные реакции на пеницилламин: сыпь, лихора­дочное состояние, лейко- и тромбоцитопения, лимфаденопатия или протеинурия. В этих случаях лечение следует прекратить. Его возобновляют с введения препа­рата в меньших, но постепенно увеличивающихся дозах. Побочные реакции менее вероятны, если в течение первых 2 нед лечения пеницилламином вводить 20 мг/сут преднизолона с его последующей постепенной отменой. Прежде чем удастся вво­дить пеницилламин без преднизолона, могут неоднократно развиваться реакции, при которых требуется введение десенсибилизирующих препаратов.

Лечение продолжают в течение всей жизни больного. Неадекватное лечение или перерывы в нем сопровождаются рецидивами, которые могут оказаться необра­тимыми. Возобновление приема пеницилламина после временного перерыва в лече­нии может вызвать появление или возобновление побочных реакций. В любое время, даже после многих лет отсутствия осложнений лечения, следует быть гото­вым к развитию гранулоцитопении (или агранулоцитоза), тромбоцитопении, нефро­тического синдрома, синдрома Гудпасчера, системной красной волчанки, тяжелых артралгий или злокачественной миастении. Токсичность иногда зависит от дозы, поэтому можно уменьшать дозу до терапевтически эффективной, но не токсичной. Непрерывное введение малых стероидов может предотвратить связанное с приемом пеницилламина развитие волчанки или артралгий. При нефротическом синдроме временная отмена препарата иногда позволяет возобновить лечение без рецидива протеинурии. Несмотря на то что больные с непреодолимой непереносимостью D-пеницилламина встречаются редко, его токсичность может быть столь выражен­ной, что требуется навсегда отказаться от лечения им. Введение в течение всей жизни больного димеркапрола вряд ли практически возможно, поэтому единст­венным альтернативным препаратом остается триентин.

В случае успешного начала лечения пеницилламином больного обследуют с 1—3-месячными интервалами в течение всей его жизни, чтобы не пропустить признаков токсичности препарата и следить за течением процесса. Более адекват­ными показателями эффективности лечения служат результаты врачебного обсле­дования, в том числе надежной оценки неврологического статуса и осмотра рого­вицы с помощью щелевой лампы, а также собственное мнение больного о своем состоянии. Для характеристики состояния печеночной функции полезно проводить серийные определения уровней трансаминазы, альбумина и билирубина в сыворотке. Отсутствие клинического улучшения или ухудшение состояния может быть резуль­татом развития необратимых повреждений еще до начала лечения, несоблюдения больным его режима или недостаточности дозы пеницилламина. Выяснению конк­ретной причины способствуют количественные определения экскреции меди с мочой и уровня свободной меди в сыворотке (общее ее количество, за исключением свя­занной с церулоплазмином). После длительного лечения экскреция меди с мочой должна быть ниже, чем в начале лечения, редко превышая 1,5 мг/сут. Еще более надежным показателем правильного лечения служит концентрация свободной меди в сыворотке обычно менее 100 мкг/л. Если в течение ряда лет больной не предъявляет жалоб, а лабораторные признаки нарушения функции печени отсут­ствуют, а также в случаях сохранения минимальных проявлений болезни без динамики, дозу пеницилламина можно уменьшить до 0,75 г/сут.

Лечение более 100 бессимптомных больных с подтвержденным диагнозом по­казало, что непрерывное введение D-пеницилламина может предотвращать прак­тически все проявления болезни.