ГЛАВА 294. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА И ЛИМФОЦИТАРНЫЕ ЛИМФОМЫ

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Определение. Лимфомы следует рассматривать как опухоли иммунной системы. К ним относятся лимфоцитарные опухоли и болезнь Ходжкина, а иногда в группу лимфом включают и опухоли гистиоцитарного происхождения. Ранее лимфомы подразделяли на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, но в настоящее время более совершенные методы диагностики позволяют определеннее высказаться о характере заболевания. Старые термины употреблять не следует.

Эпидемиология. В 1985 г. было зарегистрировано 34 000 новых случаев заболе­вания лимфомами, 40 % из которых приходилось на болезнь Ходжкина. Наиболее распространенными среди лимфоцитарных лимфом бывают фолликулярные лимфо­мы, а также диффузные крупноклеточные лимфомы. На каждую из этих форм при­ходится примерно 40 % от всех лимфом, за исключением болезни Ходжкина. Сред­ний возраст больных относительно небольшой (32 года при болезни Ходжкина и 42 года при всех остальных формах лимфом взрослых), и по показателю непрожи­тых человеко-лет лимфомы занимают 4-е место среди всех опухолевых заболеваний. Несмотря на то что заболеваемость лимфомами год от года повышается, в резуль­тате совершенствования методов лечения уровень смертности при них постоянно снижается. Например, с 1970 г. продолжительность жизни при болезни Ходжкина существенно увеличилась, и с 1973 г. по настоящее время общенациональный пока­затель смертности в США уменьшился на 58 %. При диффузных крупноклеточных лимфомах общенациональный уровень 5-летнего срока жизни повысился с менее чем 5 % до 40 % и более.

Больные с лимфомами распределяются по регионам мира неравномерно. В США отмечают два возрастных пика заболеваемости лимфомой Ходжкина, один из ко­торых приходится на возраст 15—35 лет, а второй — на возраст после 50 лет. У мо­лодых заболевание особенно часто протекает по типу нодулярного склероза. В Япо­нии ранний возрастной пик не определен. Болезнь Ходжкина у детей в возрасте до 10 лет регистрируется преимущественно в слаборазвитых странах, при этом ее гис­тологические формы и распространенность соответствуют таковым при наиболее запущенных случаях. Все это, а также немногочисленные сообщения об очагах рас­пространения болезни позволяют думать о роли окружающей среды и/или генети­ческих факторов в ее развитии. После сообщения о том, что в США выявлено не­сколько очагов болезни Ходжкина, были проведены популяционные исследования с использованием раковых регистров штатов Коннектикут и Калифорния. Резуль­таты этих исследований свидетельствуют о том, что в этих случаях дело имели, ве­роятно, со случайными заболеваниями. Медицинский персонал, контактирующий с больными, заболевает не чаще, чем любой человек в популяции. Однако резуль­татами тщательно проведенного эпидемиологического анализа доказано, что болезнь Ходжкина, возможно, представляет собой необычное проявление какой-то распро­страненной инфекции. Установлено, что факторы, повышающие риск раннего кон­такта с инфекциями (например, большие семьи, скученность проживания нескольких семей), одновременно снижают риск развития болезни Ходжкина. Эти данные сви­детельствуют и о том, что, по-видимому, у лиц молодого и пожилого возраста в раз­витии болезни играют роль разные факторы риска, чем можно объяснить некото­рые курьезные результаты эпидемиологических наблюдений, например тот факт, что пик заболеваемости в раннем возрасте в Японии не зарегистрирован. Уникальные эпидемиологические характеристики свойственны некоторым формам лимфоцитар­ных лимфом. Так, лимфома Беркитта распространена преимущественно среди детей в странах Центральной Африки, в то время как в США зарегистрированы единич­ные случаи заболевания, причем с другими клиническими проявлениями. Абдоми­нальные лимфомы, продуцирующие иммуноглобулины с тяжелыми цепями, регист­рируются преимущественно в странах Средиземноморья, в других же регионах мира они крайне редки.

Источники лимфом. Лимфомы развиваются в лимфатических узлах или в лим­фоидных тканях паренхиматозных органов (кишечник, легкие), а также в коже. У 90 % лиц с болезнью Ходжкина первично повреждаются лимфатические узлы, а у остальных 10 % источником заболевания служит внеузловой очаг. Первичная локализация процесса в паренхиматозных органах при лимфоцитарных лимфомах встречается чаще: 60 % лимфом происходят из лимфатических узлов, а 40 % — из опухолевых очагов другой локализации.

Таблица 294-1. Клеточное происхождение злокачественных лимфом

Фенотип. С появлением более специфичных сывороток появилась возмож­ность классифицировать лимфомы в зависимости от их клеточного происхождения (табл. 294-1). В 75 и 30—40 % случаев лимфомы лимфоцитарного происхождения обусловлены соответственно моноклональными В- и Т-клеточными популяциями. С помощью зондов ДНК к гену иммуноглобулина и -цепи Т-клеточных рецепторов можно определить принадлежность лимфоидной опухоли к Т- и В-клеточной ли­ниям. Однако при использовании этих методов в ряде случаев было установлено, что до 10 % опухолей имеют биклональную природу, т. е. обладают признаками как Т-, так и В-клеток. Несмотря на морфологическое сходство клеток злокачествен­ных лимфом с тканевыми гистиоцитами, лишь немногие из них, по-видимому, пред­ставляют собой истинные производные последних. Помимо этого, есть возможность отнести В-клеточную опухоль к тому или другому функциональному подтипу В-кле­точной популяции. Например, фолликулярные лимфомы представляют собой про­изводные пролиферативного очага В-системы — лимфоидного фолликула, тогда как диффузные малые лимфоцитарные лимфомы развиваются из секреторных компо­нентов мякотных тяжей. Лимфомы В-клеточной природы распознаются по моно­клональному иммуноглобулину, их поверхности, а при его отсутствии — по реаранжировке генов иммуноглобулинов при помощи специфических зондов ДНК. В США реже, чем в других странах, встречаются больные с лимфомой Т-клеточного происхождения. Примерно в 15—35 % случаев диффузные большие (крупноклеточные) лимфомы имеют Т-клеточную природу, поэтому их называют периферическими Т-клеточными в отличие от незрелых Т-клеточных тимического происхождения (например, лимфобластная лимфома у детей и подростков). Т-клетки идентифици­руют по характерной для них способности образовывать розетки с эритроцитами барана, а также по взаимодействию с моноклональными антителами к дифференцировочным антигенам. Иногда исследование фенотипической экспрессии Т-клеток дополняется изучением их функциональных свойств. При грибовидном микозе/ синдроме Сезари, представляющем собой периферическую Т-клеточную лимфому, клетки несут маркеры хелперов. У этих же клеток определяют и соответствующие функциональные свойства. Для характеристики Т-клеток получено большое коли­чество моноклональных антител к их дифференцировочным антигенам. К специфи­ческим В-клеточным антигенам антител получено меньше. Наибольшей специфич­ностью обладают моноклональные антитела анти-В1 (пан-В-клеточные антитела). Широко используются и другие моноклональные антитела (I₅), которые, как перво­начально предполагали, реагируют исключительно с общим антигеном, ассоцииро­ванным с острым лимфобластным лейкозом (CALLA). В дальнейшем было показано, что этот антиген экспрессируется при многих В-клеточных опухолях, включая боль­шинство фолликулярных лимфом и лимфому Беркитта. Источником болезни Ходжкина могут быть дендритные ретикулярные клетки, осуществляющие презентацию антигена и локализующиеся в паракортикальных зонах лимфатических узлов. В культуре клетки Штернберга—Рид и их мононуклеарные варианты несут на мембране Ia-антигены, Fc и С3-рецепторы. Они не синтезируют иммуноглобулины, неспособны к фагоцитозу, в них не выявляется диффузная активность неспеци­фической эстеразы и кислой фосфатазы. Все это свидетельствует в пользу проис­хождения клеток Штернберга—Рид от антигенпрезентирующих клеток. Клетки Штернберга—Рид могут образовывать розетки с Т-клетками и даже в парафиновых срезах реагировать с моноклональными антителами анти-Leu Ml, также взаимо­действующих с дендритными ретикулярными клетками после обработки их нейра­минидазой. Антитела анти-Leu Ml не реагируют с морфологически сходными Т-клетками. Моноклональные антитела Kil, направленные против клеточных линий болезни Ходжкина, также взаимодействуют с этими клетками в замороженных сре­зах лимфатических узлов, однако, как было установлено, они реагируют и с поверх­ностными антигенами при больших (крупноклеточные) лимфомах В-клеточного происхождения. Ряд моноклональных антител используется для определения общих лейкоцитарных антигенов, т. е. экспрессируемых на всех нормальных лимфоретикулярных клетках. Эти антигены позволяют дифференцировать карциномы и сар­комы от злокачественных лимфом.

Этиология. Существуют доказательства того, что вирусы могут вызывать лим­фомы у грызунов, птиц, кошек и коров. Впервые вирусная природа лимфомы была доказана американскими и японскими исследователями, которые выделили уникаль­ный ретровирус от больных грибовидным микозом в США и острой Т-клеточной лимфомой в Японии. Последнее заболевание относительно новое, редко встреча­ющееся в США, но весьма часто в Японии и среди лиц негроидной популяции, про­живающих в странах Карибского региона. Этот класс вирусов назвали вирусом человеческого Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV). По этой причине предпо­лагают, что и другие лимфомы человека могут быть обусловлены этим вирусом. Отмечены случаи развития диффузных иммунобластных лимфом у больных с синдро­мом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Несмотря на то что до сих пор HTLV идентифицируют как Т-лимфотропные вирусы, обнаружен дальнеродственный вирус коровьей лимфомы/лейкоза, вызывающий В-клеточный лейкоз/лимфому. Вирус, подобный HTLV, был изолирован также из клеток В-клеточных лимфом человека. В настоящее время с помощью современных методов культивирования клеток лимфом в длительно поддерживаемых культурах вирусная этиология лимфом человека проверяется. Вирус может рассматриваться как этиологический фактор болезни Ходжкина, при которой нарушения иммунитета, сопровождающие заболе­вание, имеют Т-клеточную основу и могут быть следствием инфицирования Т-кле­точным лимфотропным вирусом. Кроме того, отмечена строгая связь между ДНК-содержащим вирусом Эпстайна—Барр (ВЭБ) и редкой лимфомой, охарактеризо­ванной Беркиттом, обследовавшим больных в Восточной Африке (в их сыворотке обнаруживают антитела к ВЭБ, а в человеческом геноме клеток Беркитта определяют комплементарную ДНК). Связь лимфомы Беркитта с ВЭБ у больных, проживающих в США, представляется менее постоянной. Помимо этого, у большого числа лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз (вызываемый ВЭБ), по прошествии про­должительного периода незначительно, но постоянно повышается уровень заболе­ваемости лимфомами по сравнению с контрольной группой лиц. Другая разновид­ность герпесподобного ДНК-содержащего вируса вызывает лимфоматоз цыплят (болезнь Марека), для профилактики которой в настоящее время создана вакцина.

Значение наследственных факторов в развитии лимфом подчеркивается повы­шенной частотой заболеваемости среди лиц с наследственными формами иммунной недостаточности и незначительным увеличением заболеваемости среди членов семей больных с иммунными нарушениями. Как было отмечено, у потомства родителя, страдающего болезнью Ходжкина (особенно у однополого), риск заболевания резко повышается. Несколько чаще лимфомы сопровождают коллагенозы у больных со­поставимого возраста. Увеличение их частоты составляет 10% при длительно теку­щем синдроме Шегрена, при котором отмечается склонность к развитию диффузных лимфом или иммунобластных сарком.

Лимфоподобные синдромы появляются у лиц, принимающих фенитоин. Не­смотря на то что в большинстве случаев болезненные проявления разрешаются после прекращения приема препарата, у значительного числа лиц развиваются ис­тинные лимфомы нескольких разновидностей, включая болезнь Ходжкина. По-ви­димому, действие фенитоина объясняется генетической предрасположенностью к лимфомам. Частота диффузных крупноклеточных и иммунобластных лимфом (часто с вовлечением в процесс головного мозга) повышена при состояниях хрони­ческой иммунодепрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита и после трансплантации почки или сердца.

Цитогенетические нарушения при лимфомах. Опухолевые клетки при болезни Ходжкина проявляют анеуплоидные свойства, однако каких-либо специфичных хромосомных аномалий при этом заболевании не установлено. Напротив, неслучайные хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причем чаще всего в процесс транслокации вовлекается хромо­сома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Впервые транслокация была выявлена при лимфоме Беркитта. В ее результате онкоген c-myc, локализующийся в нормальной позиции на хромосоме 8, оказывается в непосредственной близости к промоторной последо­вательности гена, кодирующего тяжелые цепи иммуноглобулина, в результате чего усиливается экспрессия c-myc. Другие частые транслокации (8; 12, 8; 22) переводят тот же онкоген под контроль промоторов соответственно -л- и \- цепей. Транслокации 14; 11 и 14; 18 свойственны фолликулярным лимфомам, причем обнаружены два ранее не известных гена, вероятно, представляющих собой лимфомоспецифичные онкогены, локализующиеся в хромосомах 11 и 18 (обозначены как BCL1 и BCL2) в непосредственной близости к точке разрыва. Метод клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей фрагменты ДНК из области точек разрыва при этих транслока­циях, позволил разработать специфические зонды, которые могут служить средством идентификации лимфоцитов с этими хромосомными нарушениями.