ГЛАВА 100. БОТУЛИЗМ

Гарри Н. Бети (Harry N. Beaty)

Определение. Ботулизм — это острая форма отравления при употреблении в пищу продуктов, содержащих токсин, продуцируемый ботулинической палочкой. Заболевание характеризуется прогрессирующим нисходящим параличом мускула­туры и может закончиться летально.

Эпидемиология. Впервые о болезни сообщили более 200 лет назад немецкие врачи. В США до 1 мировой войны ботулизм встречался редко. В дальнейшем учащение употребления в пищу консервированных продуктов как промышленных, так и домашнего приготовления привело к резкому увеличению числа случаев заболевания. Благодаря обнаружению мест обитания ботулинической палочки, определению продуктов, употребление которых чаще всего приводило к заболе­ванию, и условий, необходимых для разрушения спор ботулинической палочки в консервах, изготовленных на предприятиях пищевой промышленности ботулизм фактически исчез и в настоящее время встречается при употреблении в пищу консервов, приготовленных с нарушением правил в домашних условиях. Однако постоянный эпидемиологический надзор остается актуальным, поскольку перио­дически продолжают регистрироваться вспышки заболевания, связанные с употреблением изготовленных в промышленности пищевых продуктов. В США в конце 70-х годов произошли две крупнейшие вспышки болезни, что было резким контрастом на фоне обычной заболеваемости, когда в год регистриро­валось до трех случаев болезни после употребления в пищу консервированных в домашних- условиях продуктов или недостаточно кулинарно обработанных свежих продуктов.

Этиология. Ботулиническая палочка — строго анаэробный спорообразующий грамположительный микроорганизм, продуцирующий в период роста и при аутолизе сильнодействующий экзотоксин. Морфологически и культурально сходные штаммы дифференцируют на типы от А до G в зависимости от антигенной харак­теристики продуцируемого токсина. За последние 20 лет вспышки пищевого боту­лизма у человека чаще всего были обусловлены токсином типа А, затем типов В и Е. Реже причиной болезни бывает токсин типа F и примерно в 15% случаев установить тип токсина не удается. Типы С и D вызывают заболевание исключи­тельно у животных, включая водяных птиц, крупный рогатый скот, лошадей и но­рок. Редко из почвы выделяют палочку, продуцирующую токсин типа О, однако в Швейцарии в 1977 и 1978 гг. она была выявлена во время аутопсии у 5 внезап­но умерших.

Споры микроорганизмов, продуцирующих токсины типа А или В, широко рас­пространены в почве во всех странах мира. В США, особенно на Тихоокеанском побережье и в районе Скалистых гор, чаще всего встречается палочка, проду­цирующая токсин типа А. В восточных штатах США и в Европе чаще встречают­ся продуценты токсина типа В. Палочки ботулизма, обитающие в прибрежном иле озер, береговых песках и в иле морей в северных широтах, чаще продуцируют токсин типа Е, чем и объясняется большая частота случаев ботулизма типа Е при употреблении рыбных продуктов. Возбудители ботулизма, продуцирующие токсин типа F, обнаружены в морских отложениях на побережье в штатах Калифорния и Орегон и у лососевых рыб реки Колумбия.

Ботулинические токсины — наиболее сильнодействующие из всех известных токсинов. Они очищены и выделены в виде простых белков. Несмотря на их анти­генные различия, различия в размерах молекул, электрофоретической подвиж­ности и аминокислотного состава, они, по-видимому, одинаково действуют на нервно-мышечные синапсы. Биологические отличия проявляются в различной восприимчивости отдельных видов животных к разным типам токсинов.

Споры ботулинической палочки могут выдерживать температуру 100°С в течение нескольких часов. При воздействии горячим паром при 120°С в течение 30 мин уничтожаются споры всех типов возбудителя, однако сами токсины зна­чительно более термолабильны. Все типы токсинов разрушаются при кипячении в течение 10 мин или при нахождении при температуре 80°С в течение 30 мин.

Патогенез. В течение многих лет полагали, что заболевание развивается поч­ти исключительно после употребления пищи, содержащей предобразованный токсин. Однако эта концепция была изменена после того, как было установлено, что у детей раннего возраста ботулизм может развиться после попадания спор в их желудочно-кишечный тракт, в котором начинают развиваться, размножаться и продуцировать токсин бактерии. В настоящее время в центре по борьбе с бо­лезнями разделяют случаи ботулизма на 4 категории: пищевой ботулизм, детский, раневой и неуточненной природы. К последнему относятся те ежегодно встречаю­щиеся немногочисленные случаи ботулизма у взрослых, когда не удается устано­вить его связи с употреблением инфицированных пищевых продуктов.

Ботулинические токсины прежде всего блокируют нервно-мышечную передачу в холинергических нервных волокнах. Токсины либо подавляют высвобождение ацетилхолина, либо связывают его в пресинаптической щели в месте его высво­бождения или вблизи к нему. Реакция мышц на ацетилхолин, введенный в об­ласть окончания двигательного нейрона, не изменяется. У человека, по-видимому, не происходит существенных изменений в холинергических синапсах в централь­ной нервной системе.

Пищевой ботулизм. Человек заболевает, если: 1) в пищевых продук­тах содержатся жизнеспособные ботулинические палочки или споры; 2) благо­приятны условия для развития спор; 3) достаточны время и условия для накоп­ления токсина в продуктах до момента их употребления в пищу; 4) пищевые продукты не подвергаются термической обработке или недостаточно обрабатыва­ются, вследствие чего токсин не разрушается; 5) его организм восприимчив к токсину. Несмотря на то что для образования токсина оптимальны относительно анаэробные условия и температура выше 30°С, строго анаэробные условия необя­зательны, а выработка токсина некоторыми штаммами (типа Е) происходит и при температуре 3°С.

В США источником ботулизма служили разнообразные продукты домашнего консервирования, но, по-видимому, определенные виды продуктов менее опасны. Возможно, это связано с тем, что низкая кислотность угнетающе действует на прорастание спор, а следовательно, и на выработку токсина..Вспышки ботулизма регистрировались и при употреблении изготовленных на промышленных пред­приятиях продуктах и свежеприготовленной пищи при нарушениях требований к технологическим процессам. Инфицированные продукты могут иметь вид испор­ченных, однако очень часто по внешнему виду и вкусу они не отличаются от обыч­ных продуктов независимо от содержащегося типа токсина.

Ботулинические токсины всасываются главным образом в желудке и в верх­нем отделе тонкой кишки. Это крупные белковые молекулы, всасывающиеся после расщепления протеолитическими ферментами на более мелкие части при сохра­нении активности. В результате либо неполного всасывания, либо частичной инактивации токсинов в процессе пищеварения концентрация токсина в крови бывает различной, при этом у животных летальная доза при энтеральном введе­нии в 1000 раз превышает таковую при внутривенном введении. Возможно, что попавший в нижний отдел тонкой кишки и в толстую кишку токсин всасывается медленнее, чем и объясняется во многих случаях более позднее начало и затяж­ное течение болезни.

Ботулизм раннего детского возраста. До сих пор не удалось выяснить, почему ботулизм развивается у одних детей, в желудочно-кишечный тракт которых попали споры, и не развивается у других. Очень важен возраст: в 90% установленных случаев заболевали дети в возрасте до 6 мес, а в экспери­менте этот синдром можно было воспроизвести у животных только в первые дни их жизни. Кишечный тракт детей младшего возраста при ботулизме заселяется бактериями, при этом, как полагают, клинические проявления болезни развивают­ся медленно, поскольку токсин всасывается по мере образования, а не сразу, как при пищевой форме ботулизма. На основании данных сравнительных исследова­ний кишечной флоры детей, страдающих ботулизмом, и контрольной группы пола­гают, что колонизация возбудителей в кишечнике, возможно, происходит вслед­ствие задержки формирования его нормальной флоры, присутствия или отсут­ствия микроорганизмов, способствующих или препятствующих колонизации, либо изменения функции кишечника, благоприятствующего развитию и росту попав­ших в него спор. Важным фактором в развитии детского ботулизма служит диета.

Часто источником спор был мед, поэтому в настоящее время не рекомендуется давать его детям в возрасте до 12 мес. По доступным данным, мед не содержит ботулинического токсина, поэтому вполне безопасен для детей более старшего возраста и взрослых. Грудное вскармливание, возможно, служит относительной защитой от детского ботулизма. Дополнительное назначение препаратов железа может увеличить восприимчивость ребенка к молниеносным формам болезни. Споры могут попасть в кишечник ребенка из разнообразных внешних источников, однако в большинстве случаев его установить не удается.

Раневой ботулизм. В отличие от пищевого ботулизма раневой обус­ловлен действием токсина, вырабатываемого ботулинической палочкой, вместе с почвой попадающей в рану. Она часто выглядит незначительной. В 1982—1983 гг. было зарегистрировано 6 случаев этой редкой болезни у больных наркоманией, пятеро из которых вводили наркотики внутривенно, а у четверых развилась по­верхностная инфекция кожи.

Клинические проявления. Клиническая картина ботулизма может варьиро­вать от легкого недомогания, по поводу которого больной даже не обращается за медицинской помощью, до молниеносной формы болезни с летальным исходом в течение 24 ч. Первые симптомы обычно появляются через 12—36 ч после упо­требления содержащей токсин пищи, хотя иногда этот период составлял 3 ч и 14 дней. В целом, чем раньше появляются симптомы, тем тяжелее протекает забо­левание.

К самым частым симптомам болезни относятся диплопия, снижение остроты зрения и парез бульбарных нервов, проявляющийся дисфонией, дизартрией, дисфагией и сухостью во рту. Возможен симметричный паралич рук и ног, который может быстро распространяться в нисходящем или восходящем направлении. Очень рано может наступить слабость дыхательной мускулатуры, но она может оставаться незаметной до развития умеренной дыхательной недостаточности.

Нарушение передачи импульсов по холинергическим волокнам вегетативной нервной системы может привести к запору, задержке мочи и уменьшению коли­чества выделенных слюны и слез. У 1/2 больных в начале болезни появляются тошнота и рвота, однако их отсутствие не исключает ботулизма.

Больной обычно находится в сознании, ориентирован, температура тела не повышается даже при тяжелом течении болезни. Глазные симптомы включают в себя птоз, ограничение подвижности глазных яблок, а у некоторых больных нару­шается аккомодация. Зрачки часто находятся в пределах нормы, однако иногда их реакция на свет замедлена или они могут быть расширены и не реагируют на него. В результате распространенной нервно-мышечной блокады появляется сим­метричный вялый парез мускулатуры неба, языка, гортани, дыхательных мышц и мышц рук и ног. Могут развиться тяжелая паралитическая непроходимость кишечника и растяжение мочевого пузыря. При среднетяжелом течении глубокие сухожильные рефлексы не нарушены, однако при тяжелых параличах они сниже­ны или отсутствуют. Патологические рефлексы не выявляются. Чувствительность всегда остается в пределах нормы. У некоторых больных нарушаются походка и координация движений, однако они обусловлены генерализованной мышечной слабостью.

С момента появления первых признаков заболевание может очень быстро прогрессировать в течение нескольких дней, при этом состояние больного может изменяться ежечасно. Затем наступает период его стабилизации, после которого больной начинает постепенно выздоравливать (в зависимости от тяжести инток­сикации в течение от нескольких дней до нескольких месяцев). Механизм выздо­ровления изучен недостаточно. При раневом ботулизме у больного может быть повышена температура тела, однако во всех других отношениях клинические проявления болезни типичны. Инкубационный период чаще всего составляет 10— 14 дней от начала инфекции до появления токсической симптоматики. Клини­чески детский ботулизм может проявляться от бессимптомного носительства па­лочки ботулизма до развернутой симптоматики вплоть до наступления смерти, не отличимой от таковой при синдроме внезапной смерти. Запор, анорексия и исто­щенный вид по отдельности или в комплексе могут быть исключительными про­явлениями болезни, однако вслед за ними прогрессируют слабость скелетной мускулатуры, параличи черепных нервов, «свисание» головы и дисфункция ды­хания.

Данные лабораторных исследований. Рутинные лабораторные анализы недо­статочны для диагностики ботулизма. При подозрении на него следует обратиться за помощью к руководителям учреждений общественного здравоохранения. Необ­ходимо направить на исследование образцы крови, фекалий и содержимого желудочно-кишечного тракта, а также подозрительные пищевые продукты и емкости, в которых они хранились. Из-за чрезвычайно сильного действия ботулинического токсина отбирать образцы и проводить лабораторные исследования следует с особой осторожностью. Образцы продуктов питания, фекалий и сыворотки ис­следуют, ставя биопробы на мышах и культивируя в специальных анаэробных условиях. В целом с помощью этого набора тестов диагноз можно подтвердить примерно в 85% случаев. В целях более раннего определения возбудителя забо­левания можно воспользоваться иммунофлюоресцентными методами. При подо­зрении на раневой ботулизм отделяемое из раны направляют на бактериологи­ческое исследование и выявление токсина.

Спинномозговая жидкость обычно не изменяется, хотя иногда в ней умеренно увеличивается содержание белка. Иногда появляются изменения на ЭКГ, в част­ности некоторое нарушение проводимости, неспецифические изменения зубца Т и сегмента ST и нарушения ритма. При дифференциальной диагностике боту­лизма и других паралитических состояниях эффективны электрофизиологические методы исследования. Вызванный потенциал действия может быть низкого воль­тажа, но он усиливается при тетаническом раздражении аналогично тому, что происходит при миастеническом синдроме (болезнь Итона—Ламберта). При электромиографии можно видеть небольшие кратковременные потенциалы дей­ствия многочисленных нервных клеток. При тяжелой форме может произойти денервация, после которой через несколько недель наступает фибрилляция мышц.

Дифференциальная диагностика. Ботулизм необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся распространенными параличами. При синдроме Гийена — Барре почти всегда умеренно нарушена чувствитель­ность, а содержание белка в спинномозговой жидкости часто увеличено. Особенно трудно дифференцировать ботулизм от варианта синдрома Гийена — Барре, протекающего с офтальмоплегией, арефлексией и атаксией (синдром Фишера). Выраженная псевдопаралитическая миастения редко развивается остро, при этом глубокие сухожильные рефлексы и зрачки бывают в пределах нормы. Состояние некоторых больных несколько улучшается после инъекции эдрофония (Тензилон), однако это улучшение не столь выражено, как при тяжелой псевдопаралитичес­кой миастении. При клещевом энцефаломиелите обычно наступают параличи восходящего типа, при этом больные могут жаловаться на парестезии и у них можно обнаружить клещей. При дифтерии первым симптомом часто бывает пара­лич мягкого неба, а анамнестические данные свидетельствуют о предшествующем фарингите. Кожную форму дифтерии можно дифференцировать от раневого боту­лизма с помощью посевов. При полиомиелите обнаруживают изменения в спинно­мозговой жидкости, парезы при этом часто бывают асимметричными и не распро­страняются на глазные мышцы. Кровоизлияния в ствол мозга можно распознать по ряду неврологических признаков. Отравление белладонной характеризуется выраженным расширением зрачков и делириозным состоянием. При отравлении фосфорорганическими ядами происходит резкое сужение зрачков. Трудности мо­гут возникнуть при дифференциальной диагностике с отравлениями, вызванными моллюсками (крабы, устрицы), с параличами, обусловленными антибиотиками из группы аминогликозидов, а также с семейным периодическим параличом.

У больных с выраженной сухостью во рту может развиться картина, симули­рующая фарингит. При жалобах на нарушение функции желудочно-кишечного тракта и при кишечной непроходимости может возникнуть подозрение на другие формы пищевых отравлений или механическую кишечную непроходимость.

Лечение. Угрозу для жизни больного в первую очередь представляет дыха­тельная недостаточность. Больного с клиническими признаками ботулизма или употреблявшего зараженные продукты обязательно госпитализируют. Очень важ­но обеспечить тщательное наблюдение за ним и регулярно определять жизнен­ную емкость легких. При развитии недостаточности дыхания может потребоваться искусственная вентиляция легких. Нарушения дыхания могут развиться очень быстро, поэтому до наступления острой дыхательной недостаточности следует произвести интубацию трахеи или трахеостомию, после чего можно осуществлять отсасывание секрета дыхательных путей даже в тех случаях, когда отсутствует выраженное нарушение дыхания.

При отсутствии непроходимости кишечника больному назначают слабитель­ные или очистительные клизмы для того, чтобы удалить из него невсосавшийся токсин, однако при этом не следует использовать цитрат и сульфат магния, по­скольку он может усиливать нервно-мышечную блокаду, вызванную ботулиническим токсином. При выраженной кишечной непроходимости могут потребовать­ся введение назогастрального зонда и парентеральное питание. При атонии моче­вого пузыря вводят катетер. Важно обеспечить тщательный уход за больным и проведение соответствующей физиотерапии.

При первом же подозрении на ботулизм необходимо проверить чувствитель­ность больного к лошадиной сыворотке и начать лечение трехвалентным анти­токсином ABE (Конноут), который можно получить в учреждениях общественного здравоохранения (санэпидстанции). При вспышках ботулизма, вызванных возбу­дителем типа Е, результативно введение типоспецифического антитоксина Е, однако при вспышках, вызванных возбудителями типа А и В, эффективность соответствующих антитоксинов была не столь очевидной, особенно при параличах. У 15—20% больных наступали обратимые аллергические реакции после введения им лошадиного антитоксина, поэтому больным с положительной реакцией на пробную дозу сыворотки следует провести десенсибилизацию (по Безредке) перед дальнейшим введением антитоксина. Антибиотики следует иметь в резерве на случай развития специфических инфекционных осложнений. При детском боту­лизме, когда его причиной, возможно, служит размножение попавших в кишечный тракт возбудителей, антибиотики не оказывали бактерицидного действия, хотя в конечном счете бактерии могут исчезать спонтанно. При раневом ботулизме эффективность лечения антибиотиками не доказана. Важно, чтобы экстренная информация о случаях ботулизма была направлена в учреждения общественного здравоохранения (санэпидстанции) с тем, чтобы содержащие токсин продукты были конфискованы, а употреблявшие их лица взяты на учет.

Сообщается о применении гуанидина гидрохлорида для лечения больных с ботулизмом. Примерно у 2/3 из них отметили некоторое улучшение состояния при приеме препарата внутрь в дозе 15—50 мг/кг в сутки, однако при выражен­ной дыхательной недостаточности он был, по-видимому, неэффективен и, вероят­но, не влиял на частоту летальных исходов. Гуанидин вызывал в зависимости от принятой дозы побочные реакции, в частности дисфункцию желудочно-кишечного тракта, парестезии и подергивания мышц. Известны также случаи идиосинкра­зии, проявляющейся аритмией и нарушениями состава крови.

Прогноз. В настоящее время в США уровень смертности при пищевом боту­лизме составляет примерно 10%, причем при вспышках, вызванных возбудителем типа А, он несколько выше, чем при вызванных возбудителями типа В и Е. Коэф­фициент летальности среди госпитализированных по поводу детского ботулизма составляет примерно 2%. Причиной летальных исходов служат такие осложне­ния, как дыхательная недостаточность и пневмония. При ранней диагностике и интенсивном соответствующем лечении может наступить полное выздоровление даже при очень тяжелом течении болезни. У некоторых больных отмечается уме­ренная остаточная слабость в результате атрофической денервации. В некоторых случаях искусственная вентиляция легких может быть необходима в течение многих месяцев, в других слабость и симптомы поражения вегетативной нервной системы могут продолжаться в течение года.