Классификация мутаций на хромосомном уровне

Ядерные изменения, как правило, делят на 3 основных типа (таблица 3)

1. Изменения числа хромосом. В результате образуются организмы с отличным от нормального типа количеством хромосом. Эти явления играют большую роль в эволюции растений и широко используются селекционерами для выведения новых сортов и видов растений.

Анеуплоидия.В нормальном хромосомном наборе либо отсутствует одна или более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных хромосом.

• Нуллисомик – организм, содержащий на одну пару хромосом меньше нормы, общее число хромосом 2n–2;
• Моносомик – организм, содержащий на одну хромосому меньше нормы, общее число хромосом 2n–1;
• Трисомик – в хромосомном наборе присутствует одна лишняя хромосома, общее число хромосом 2n+1;
• Тэтрасомик – в хромосомном наборе присутствует две лишние хромосомы, общее число хромосом 2n+2;

Моноплоидия.Число наборов негомологичных хромосом отличается от двух. Большинство эукариотических организмов диплоидны (2n), т.е. несут по два набора негомологичных хромосом в соматической клетке и одному (n) – в гаметах. Моноплоидные организмы содержат по одному набору хромосом (n). Заметим, что для некоторых организмов такое положение является нормой (например, самцы пчел);

Полиплоидия.Полиплоидные организмы имеют более двух наборов негомологичных хромосом (триплоиды – организм имеет три набора хромосом (3n), тетраплоид – четыре (4n) и т.д.). Наиболее распространены полиплоидные организмы, у которых число хромосомных наборов в клетке кратно двум: (4 – тетраплоиды, 6 – гексаплоиды, 8 – октоплоиды).

2. Изменение числа и порядка расположения генов (межгенные, или структурные изменения). В основе межгенных изменений лежит разрыв хромосомы. В большинстве случаев фрагменты снова воссоединяются по месту разрыва и он остается незамеченным. Если же этого не происходит, то либо фрагменты остаются открытыми, либо могут воссоединиться неправильно, что приводит к хромосомной перестройке. Рассмотрим этот процесс подробнее:

Открытые разрывы.При разрыве хромосомы образуется два фрагмента – ацентрический (без центромеры) и центрический. Ацентрический фрагмент при митозе утрачивается. Судьба центрического фрагмента может быть двоякой: (1)если клетка диплоидна и утерян незначительный фрагмент (например, концевая нехватка или другими словами терминальная делеция) она может выжить и дефицит генов компенсируется целой гомологичной хромосомой. Если такой процесс невозможен, то (2) «липкий» конец поврежденной хромосомы стремится воссоединиться с хроматидой, имеющей аналогичное повреждение.

Таблица 3

Классификация мутаций на хромосомном уровне

Хромосомные перестройки.Хромосомные перестройки (их также называют аберрациями) возникают в случае двух или более хромосомных разрывов (рис. 15). Они могут затрагивать число генов в хромосомах (делеции и дупликации) и локализацию генов в хромосомах (инверсии и транслокации).

• Делеция, или нехватка. Утрачен участок хромосомы. Случай концевой (терминальной) делеции был подробно рассмотрен выше. Интеркалярные (интерстициальные) делеции возникают в случае двух разрывов хромосом с образованием трех фрагментов.
• Дупликация, или удвоение. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза.
• Инверсия возникает в результате двух разрывов в одной хромосоме, но при условии, что внутренний фрагмент хромосомы совершит поворот на 180 градусов, т.е. его полярность измениться на обратную. Инверсии не влияют на жизнеспособность клетки и не вызывают фенотипических изменений, за исключением случаев, где важен эффект положения генов.Инвертированный участок хромосомы может включать или не включать центромеру. В первом случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей центромеру), а во втором – парацентрической (околоцентромерной).

Рис. 15. Схематическое изображение перестроек разного типа

Транслокации. Если разрывы оказываются в двух хромосомах, то при воссоединении возможен обмен фрагментами (рис.16). При симметричном воссоединении образуются новые хромосомы, в которых произошел обмен дистальными участками негомологичных хромосом. Такие транслокации называются реципрокными.

Участок хромосомы может также изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме, или включаясь в какую-нибудь другую. Такие нереципрокные транслокации иногда называют транспозициями.

В случае соединения двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч наблюдается центрическое слияние – робертсоновская транслокация.

В отличие от инверсий, транслокации препятствуют нормальному мейозу. У гетерозигот по транслокации две транслоцированные хромосомы и их нормальные гомологи при коньюгации образуют квадривалент, который называется транслокационным крестом.

Б А Транслокация 7/14 Транслокация 14/14
Транслокация 14/21 B	Г Транслокация 21/22
Рис. 16. Типы транслокаций

3. Изменения индивидуальных генов (внутригенные изменения, или мутации в наиболее узком смысле этого слова). Более точное название внутригенных мутаций – точковые мутации, так как очень сложно отличить истинные внутригенные мутации от малых структурных изменений (таблица 3).

Замена оснований. Замены могут быть двух существенно различных типов:

• Транзиции – замена одного пурина на другой или одного пиримидина на другой. Возможны 4 типа транзиций: А↔Г; Т↔Ц;
• Трансверсии – замена пурина на пиримидин и наоборот. Возможны 8 типов трансверсий: А↔Т; А↔Ц; Г↔ Ц; Г↔ Т.

В зависимости от того, в каком гене, на каком этапе развития организма произошла замена основания, ее проявление и последствия могут быть различными.

Миссенс-мутации. В структурных генах большинство замен оснований приводит к возникновению мутаций с изменением смысла (mis-sens), при которых одна аминокислота заменяется другой. Будет ли эта замена иметь фенотипическое проявление зависит от ее характера и положения. Поскольку код вырожден, мутация в кодоне не всегда приводит к замене одной аминокислоты на другую. Последствия замены варьируют в зависимости от ее положения в цистроне.

Нонсенс-мутации. Замена основания может превратить кодон в какой-либо из трех нонсенс-триплетов, которые не кодируют никаких аминокислот (ТК – терминирующий кодон). Такие триплеты не транслируются, приводя к преждевременной терминации растущей полипептидной цепи.

Мутации со сдвигом рамки считывания.Делеция одного или нескольких триплетов влечет за собой утрату одной или нескольких аминокислот из соответствующего полипептида. Фенотипическое проявление зависит от значения утраченных аминокислот для функционирования данного белка. Например, известна делеция, затрагивающая начало цистрона В и конец цистрона А. Мутант, обладающий этой делецией, утрачивает функцию А, однако сохраняет функцию В. То есть, оставшаяся часть цистрона В транслируется в нормальную аминокислотную последовательность. Но, если бы было пропущено одно или два основания в триплете, тогда при трансляции, начиная с «усеченного» триплета, все аминокислоты в цепи оказались бы «ошибочными».

Такой «сдвиг рамки» получается при любой делеции или вставке оснований, за исключением тех случаев, когда их число кратно трем. Многие такие мутации являются нонсенс-мутациями, поскольку рано или поздно дают нонсенс-кодон вдоль цепи ДНК.

ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ

1. Как изменится структура белка, если из кодирующего его участка ДНК – ААТАЦАТТТАААГТЦ удалить 5-й и 13-й слева нуклеотиды?

2. Какие изменения произойдут в строении белка, если в кодирующем его участке ДНК – ТААЦАААГААЦАААА между 10-м и 11-м нуклеотидами включить цитозин?

3. Четвертый полипептид в нормальном гемоглобине человека состоит из 146 аминокислот. Первые семь аминокислот: валин – гистидин – лейцин – треонин – пролин – глутаминовая кислоты – глутаминовая кислота. У больного серповидно-клеточной анемией состав аминокислот четвертого полипептида гемоглобина следующий: валин – гистидин – лейцин – треонин – проли – валин – глутаминовая кислота. Определить изменения после мутации, произошедшие в ДНК, кодирующей четвертый полипептид гемоглобина.

ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ