Сигнальная функция биологических мембран

Межклеточная коммуникация (взаимодействие) посредством внеклеточных сигнальных молекул-лиганд включает несколько основных этапов:

· Биосинтез сигнальных молекул

· Секреция сигнальных молекул

· Транспорт сигнальных молекул к клеткам – мишеням

· Восприятие сигнала специфическим рецептором

· Изменение клеточного метаболизма или экспрессии генов, запускаемое лиганд – рецепторным комплексом

· Устранение действия сигнального механизма и прекращение клеточного ответа на сигнал

Межклеточные сигнальные молекулы, в отличие от вторичных посредников, часто называют первичными посредниками. Рассмотрим классификацию, которая учитывает химическую структуру сигнальной молекулы и способ ее действия.

1) Небольшие липофильные молекулы, которые диффундируют через мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами.

2) Липофильные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами клеточной мембраны.

3) Гидрофильные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами клеточной мембраны.

К первой группе относятся стероидные гормоны, вырабатываемые половыми железами и корой надпочечников, а также тиреоидные гормоны. Рецепторы стероидных гормонов обладают высокой избирательностью к лиганду.

В неактивном состоянии рецептор стероидного гормона присутствует в клетке в виде комплекса с белком – ингибитором. Связывание гормона с рецептором вызывает конформационные изменения в молекуле рецептора, что приводит к уменьшению его сродства к белку – ингибитору и диссоциации комплекса. Затем происходит димеризация рецепторов, что повышает его сродство к ДНК. Итогом является инициация транскрипции определенных генов.

Ко второй группе сигнальных молекул относятся производные арахидоновой кислоты – эйкозаноиды (от греческого слова eikosi – 20, С₂₀ -количество атомов углерода в этой жирной кислоте). Их представителями являются простагландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны. Эйкозаноиды образуются практически во всех клетках, их биосинтез инициируется фосфолипазой А_2. Эйкозаноиды регулируют многие физиологические процессы: стимуляцию сокращения гладкомышечных клеток, болевые и воспалительные реакции, секрецию желудочного сока, агрегацию тромбоцитов и др. Наиболее хорошо из этой группы сигнальных молекул изучены простагландины. В отличие от классических гормонов простагландины синтезируются во всех типах тканей, а не в специализированных эндокринных клетках. Секреция простагландинов идет конститутивно с невысокой скоростью. При поступлении регуляторных сигналов скорость секреции возрастает. В отличие от других липофильных сигнальных молекул простагландины действуют через мембранные рецепторы. Их регуляторное действие распространяется как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на близлежащие клетки (паракринное действие).

Третью группу сигнальных молекул составляют гидрофильные гормоны, факторы роста, лимфокины (цитокины), нейротрансмиттеры. Гормоны вырабатываются специализированными эндокринными железами или клетками, транспортируются к клеткам – мишеням посредством кровотока. Иногда факторы роста и цитокины объединяют в группу гистогормонов. Общим для них является следующее.

· вырабатываются обычными неэндокринными клетками

· распространяются путем диффузии в межклеточное пространство

· оказывают паракринное или аутокринное действие

Факторы роста представляют собой белки, которые стимулируют (ингибируют) деление и развитие определенных клеток. Примеры факторов роста:

· эпидермальный фактор роста

· фактор роста нейронов

· фактор роста фибробластов и др.

Цитокины участвуют в воспалительных, иммунных и других защитных реакциях организма. В связи с этим они вырабатываются клетками иммунной системы. Примерами цитокинов могут служить интелейкины и интерфероны.

Общим механизмом действия гидрофильных сигнальных молекул является запуск каскадов внутриклеточных сигналов, приводящих к определенным физиологическим эффектам.

Сигнальная система, возбуждающаяся посредством гидрофильных сигнальных молекул, включает три основных компонента.

1) Рецептор, специфически узнающий и взаимодействующий с сигнальной молекулой.

2) Трансдуктор сигнала – гетеротримерный ГТФ – связывающий белок (G – белок).

3) Эффектор, воспринимающий и усиливающий сигнал.

Взаимодействие лиганда с рецептором вызывает запуск каскадного механизма, усиливающего исходный сигнал, что сопровождается образованием вторичного посредника, и он в качестве внутриклеточного медиатора вызывает активацию соответствующей протеинкиназы, фосфорилирующей определенные белки, что, в конечном счете, ведет к физиологическому эффекту:

Сигнальная молекула

Рецептор

Преобразователь

Усилитель

Фосфорилированный предшественник

Вторичный мессенджер

Внутриклеточный эффектор

Клеточный ответ

Мембранные рецепторы представляют собой интегральные белки, которые связывают сигнальные вещества на внешней поверхности мембраны. За счет изменения пространственной структуры они генерируют новый сигнал на внутренней стороне мембраны. Этим сигналом определяются дальнейшие события, приводящие к физиологическому ответу. Рецепторы находятся в двух состояниях – активном и неактивном. Равновесие между этими двумя состояниями зависит от природы лиганда, связывающегося с рецептором. Агент, который переводит рецептор в активное состояние, называется агонистом., в неактивное - антагонистом.

Все рецепторы обладают рядом общих характеристик:

Один из подходов к классификации рецепторов учитывает агонисты, с которыми взаимодействует рецептор. В этой связи выделяют холинэргические, адренэргические, допаминэргические, серотониновые и др. рецепторы.

Другой принцип классификации основан на механизме передачи внеклеточного сигнала. Согласно этому подходу выделяют 4 типа рецепторов.

1) Рецепторы – каналы. Связывание с лигандом приводит к изменению конформации рецептора, что позволяет определенным ионам проходить через канал. Результатом активации таких рецепторов является изменение мембранного потенциала или внутриклеточного уровня вторичного посредника.

Примеры: никотиновый ацетилхолиновый рецептор в нервно – мышечном соединении; Са²⁺ -каналы саркоплазматического ретикулума.

2) Рецепторы, сопряженные с G – белками. В результате связывания лиганда с рецептором активируется G – белок, который стимулирует или ингибирует ферменты, производящие вторичные посредники.

Примеры: холинэргические, адренэргические и др.

3) Каталитические рецепторы, проявляющие ферментативную активность. Этот класс рецепторов включает несколько подтипов:

· рецепторы, проявляющие гуанилатциклазную активность

· рецепторы, проявляющие фосфатазную активность

· рецепторы, проявляющие тирозинкиназную активность

К последней подгруппе принадлежат рецепторы инсулина, многих ростовых факторов.

4) Рецепторы, не проявляющие каталитической активности, но сопряженные с тирозинкиназой. Связывание с лигандом приводит к димеризации мономерных рецепторов, которые активируют тирозинкиназу. Это рецепторы цитокинов, интерферонов, некоторых ростовых факторов.