Бронхолитические средства

А. Средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы (см. разд. 9.1.1 «Адрено-миметики»)

В качестве бронхолитиков могут использоваться селективные агонисты β₂-ад-ренорецепторов — фенотерол, салбутамол, тербуталин, гексопреналин, салмете-

рол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципрена-лин и изопреналин (стимулируют β₁- и β₂-адренорецепторы).

Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Это связано с тем, что данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β₂-адреномиметики удобны в применении (вво­дятся ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут) и высокую эффективность, препятствуют дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты.

Высокая эффективность бронхолитического действия β₂-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения β₂-адренореактивных структур в брон­хах. Плотность β₂-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким об­разом, максимальная плотность β₂-адренорецепторов наблюдается в мелких брон­хах и бронхиолах.

Кроме бронхолитического действия, β₂-адреномиметики препятствуют дегра­нуляции тучных клеток. Это связано по-видимому со снижением концентрации ионов Са²⁺ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в резуль­тате активации аденилатциклазы).

Облегчение отделения мокроты связано, по-видимому, с устранением анти-гензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и некоторым увеличени­ем объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Салбутамол (Вентодиск, Вентолин), фенотерол (Беротек), тербута-лин (Бриканил), гексопреналин (Ипрадол) действуют от 4 до 6 ч. Бронхо-литическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достига­ет максимума через 40—60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол (Спиропент), формотерол (Форадил), салметерол (Серевент, Сальметер) действуют продолжительно (около 12 ч) и, таким образом, для профилактики бронхоспазма они более предпочтительны, что и является ос­новным показанием к их применению. Формотерол, кроме того, обладает корот­ким латентным периодом (1—2 мин). Однако использовать эти препараты для ку­пирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.

Кроме бронхолитического действия все перечисленные препараты оказывают токолитическое действие (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»). По­бочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент) отличается от выше­перечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β₁-и β₂-адренорецепторы. В связи с β1-адреномиметическим действием он облада­ет положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным хронотроп-ным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные β₂-адреномиметики.

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи может применяться адреналин (стимулирует (β₁-, β₂-, α1-, α₂-адрено-рецепторы). Для того, чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровож­дался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средством выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за его способности вызывать лекарственную зависимость он используется не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Б. Средства, блокирующие М-холинорецепторы

Как бронхолитики М-холиноблокаторы уступают по эффективности р₂-адре-номиметикам. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, распределе­ние М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее рас­положен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы мало устраняют спазм мелких бронхов и бронхиол). Во-вто­рых, снижение тонуса бронхов является результатом блокады М₃-холинорецеп-торов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мем­бране холинергических синапсов находятся М₂-холинорецепторы, блокада которых приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую) щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конку­рентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М₃-холинорецепторами на мем­бране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию.

Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции мокроты делает ее более вязкой и трудноотделяемой, что усиливает бронхообструктивный синдром). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холинорецепторов рассмат­риваются как вспомогательные средства.

Ипратропия бромид (Атровент, Итроп) имеет в структуре четвертич­ный атом азота, в связи, с чем обладает низкой липофильностью. При ингаляци­онном применении практически не всасывается в системный кровоток. Бронхо-лйтический эффект развивается через 30 мин после ингаляции и достигает максимума через 1,5—2 ч и продолжается 5—6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту, системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропий отличается от ипратропия тем, что не блокирует пресинаптические М₂-холинорецепторы, в связи с чем не вызывает усиления выброса аце­тилхолина из пресинаптических окончаний. Тиотропий оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное Действие (около 12ч), чем ипратропий. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.

Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, од­нако их систематическое применение в качестве бронхолитиков нерационально в связи с большим количеством побочных эффектов.

В. Спазмолитики миотропного действия. К бронхолитикам миотропного действия относятся метилксантины: теофил-лин и аминофиллин.

Теофиллин (1,3-диметилксантйн) мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого веще­ства в воде.

Метилксантины не уступают β₂-адреномиметикам по эффективности как брон-холитические средства, но в отличие от β₂-адреномиметиков они не используют­ся для ингаляционного введения. Механизм бронхолитического действия метил-ксантинов связывают с блокадой аденозиновых α₁-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с ингибированием фосфодиэстеразы цАМФ. Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов приводит к накоплению в клет­ках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са²⁺, в результате в клет­ках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимо­действие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов.

Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентра­ция цАМФ и снижается концентрация Са²⁺. Это препятствует дегрануляции туч­ных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии.

Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са²⁺ (повышение силы сердечных со­кращений, тахикардия).

При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается также усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение со­кращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофил­лин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действие, несколько по­нижает агрегацию тромбоцитов.

При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступ­ность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тре­мор, головная боль (по-видимому, связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии.

В последнее время разработаны таблетированные лекарственные формы тер-филлина пролонгированного действия: Эуфиллин ретард Н, Эуфилонг, Унидр, Вентакс, Спофиллин ретард, Теопэк, Теодур и др. Ретард-форма отличается бо­лее медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяются по 360 мг 2 раза в сутки). Бронхолитические веще­ства входят в состав комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Для ингаляций применяют: Д и т э к (дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), Интал плюс (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатрие-вой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), Беродуал (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), Комбивент (дозированный аэрозоль, содержа­щий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), Се-ретидмультидиск (салметерол с флутиказоном).

Для применения внутрь используют: таблетки Теофедрин Н (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсу­лы и сироп Трисолвин (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина без­водного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли Солутан (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанс-

кого бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).

Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчув­ствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллер­гический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегра-нуляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препа­раты, блокирующие гистаминовые Н₁-рецепторы (см. разд. «Антигистаминные средства»).