Блоки созревания иммунных клеток при первичных ИДС

Рис.14.

Обозначения: А-субсистема – мононуклерные фагоциты. Т-субсистема – разные клоны Т-лимфоцитов. В-субсистема – разные клоны В-лимфоцитов. СКК – стволовая кроветворная клетка. МСК – миелостволовая клетка. ЛСК – лимфостволовая клетка. МоБ – монобласт. МиБ – миелобласт. М – моноцит. Н – нейтрофил. Э – эозинофил. Б – базофил. ПТ – клетка – предшественница Т-лимфоцитов. Тл – Т-лимфоцит. ПВ – клетка – предшественница В-лимфоцитов. Вл – В-лимфоцит. ВлМ, ВлG, ВлА, ВлD – лимфоциты, продуцирующие соответственно IgМ, IgG, IgА, IgЕ, IgD. Цифрами отмечены места наиболее частых блокад.

1. Синдром ретикулярной дисгенезии (врожденная алейкия) – наиболее тяжелый комбинированный иммунодефицит по всем линиям иммунокомпетентных клеток. Часто сочетается с гипоплазией тимуса. Характерна ранняя смерть после рождения от сепсиса или злокачественных опухолей.

2. Синдром Шедиака – Штайнбринка - Хигаси: моноцитопения, нейтропения и/или фагоцитарная недостаточность, создающие условия для хронизации бактериальных инфекций.

3. «Швейцарский тип» комбинированного ИДС с дефектом созревания Т- и В-лимфоцитов. Пациенты обычно погибают в первые 2 года жизни от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.

4. Синдром Ди Джорджи – изолированный иммунодефицит по Т-лимфоцитам, возникающий при гипо- и аплазии тимуса и паращитовидных желез. Характеризуется высокой частотой бактериальных инфекций.

5. Синдром Вискотта – Олдрича – изолированный иммунодефицит по Т-лимфоцитам. Характеризуется частыми вирусными и бактериальными инфекциями, аллергическими реакциями в виде дерматита (экземы).

6. Синдром Бруттона - первичная агаммаглобулинемия – изолированный иммунодефицит по В-лимфоцитам. Дефект наследуется рецессивно и сцепленно с Х-хромосомой, поэтому болеют только мальчики, у которых резко снижается резистентность к условно-патогенным бактериям и грибкам, поражающих слизистые, кожу и паренхиматозные клетки органов с развитием в них гнойного воспаления.

6, 7, 8 – селективные дефициты иммуноглобулинов, среди которых наиболее часты и значимы дефициты IgG и IgА классов. Особенность изолированного дефицита IgG чаще всего состоит в уменьшении подкласса IgG2 при нормальном или даже повышенном содержании всего этого класса иммуноглобулинов. Он встречается у 50% больных первичными ИДС и проявляется у детей старшего возраста хронической пневмонией и повреждением кишечника в виде синдрома мальабсорбции. Изолированный дефицит секреторных IgА характеризуется снижением локальной гуморальной защиты слизистых и проявляется высокой частотой аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте.

9. Синдром Луи Бар – характеризуется дефектом созревания преимущественно Т-хелперов и дефицитом иммуноглобулинов А, Е, реже и заканчивается ранней смертью пациентов от инфекций и злокачественных опухолей.

Существуют также неспецифические варианты первичных ИДС, например, связанные с дефектами системы комплемента, или снижением синтеза килинговых субстанций – например, Н2О2. Они характеризуются снижением комплементзависимого лизиса и фагоцитоза бактерий, обеспечивая развитие множественных повторных и тяжелых гнойных инфекций.

В конечном счете, все многообразие первичных ИДС может быть сведено к трем основным группам:

1. Комбинированные ИДС с поражением клеточного (Т) и гуморального (В) звеньев иммунитета.

2. ИДС с преимущественным дефектом клеточного (Т) иммунитета.

3. ИДС с преимущественной недостаточностью гуморального (В) иммунитета.

Первая группа представляет наиболее тяжелую форму патологии, завершающуюся ранней гибелью от любой инфекции или злокачественных опухолей. Во второй группе доминирует манифестация опухолевого роста. Третья группа даёт высокую смертность от бактериальных и паразитарных инфекций.

Принципы терапии первичных ИДС:

♦- трансплантация органов и тканейиммунной системы: эмбриональной печени, тимуса, костного мозга;

♦- заместительная терапия иммуноглобулинами отдельных классов;

♦- коррекция нарушений гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические гормоны, миелопептиды, интерфероны, интерлейкины;

♦- фармакологическая коррекция иммуномодуляторами (левамизол, полианионы и др.);

♦- активная иммунизация убитыми вакцинами;

♦- антибактериальные препараты.

Вторичные ИДС развиваются при самом разнообразном экзогенном повреждении иммунной системы: ионизирующей радиацией, инфекциями, ядами, лекарственными препаратами - антиметаболитами, стероидными гормонами, алкилирующими цитостатиками и др. Они нередко сопутствуют тяжелому голоданию, эндокринной патологии, психоэмоциональному стрессированию и тяжелым физическим нагрузкам. Вторичные ИДС условно подразделяют на две группы:

1.Системные - развивающиеся при поражении центральных механизмов иммуногенеза (лучевые, инфекционные, токсические, стрессорные и др.).

2.Местные, характеризующиеся региональным поражением иммунокомпетентных клеток вследствие локальных воспалительных, атрофических и гипоксических процессов.

Одним из наиболее клинически значимых системных вторичных ИДС является ВИЧ-инфекция, или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Заболевание зарегистрировано в 1981 году в США, а её возбудитель – РНК-содержащий вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 идентифицирован в 1983 году в институте Пастера во Франции. Позднее был выявлен менее вирулентный штамм - ВИЧ-2, основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

СПИД относится к так называемым медленным инфекциям с продолжительным бессимптомным периодом, длящимся от нескольких месяцев до 5-15 лет. В организм вирус чаще всего попадает через инфицированный инъекционный или гемотрансфузионный материал, со спермой и слюной через поврежденную слизистую или кожу. Основные группы риска для ВИЧ-инфицирования составляют гомо- и бисексуалы, наркоманы, гетеросексуалы, реципиенты крови и ее компонентов, а также дети больных СПИДом.

Заболевание инициируется внедрением вируса в Т-хелперы (в меньшей степени в макрофаги, нейроны, клетки нейроглии и кишечного эпителия), имеющие мембранные СD4-рецепторы, к которым у возбудителя имеется высокий аффинитет. Затем с помощью своей обратной транскриптазы вирус синтезирует свою же ДНКовую копию и интегрирует ее в геном инфицированных клеток. Заражение моноцитов и макрофагов происходит также при фагоцитозе ими иммунных комплексов, содержащих ВИЧ. Так у ВИЧ-инфицированного формируется резервуар ВИЧ в лимфоидной ткани, микроглии и кишечном эпителии. Характерно, что зараженные мононуклеары впоследствии не погибают, а также становятся персистивной системой для возбудителя.

После короткого (2 – 4 недели) инкубационного периода у 50 – 90% зараженных наступает стадия сероконверсии, характеризующаяся увеличением числа ВИЧ-инфицированных Т-хелперов, вирусемией и отсутствием специфических антител. Она проявляется неспецифической симптоматикой, напоминающей инфекционный мононуклеоз или простуду: головной болью, лихорадкой и увеличением какого либо одного лимфоузла – лимфаденопатией. Обычно эти симптомы спонтанно исчезают в течение нескольких недель, а у ВИЧ-инфицированного наступает длительный период бессимптомной стадии болезни.

Бессимптомная стадия характеризуется ВИЧ-сероположительной реакцией и еще сохраняющейся способностью иммунитета сдерживать репродукцию вируса. В этот период число Т-хелперов продолжает уменьшаться с помощью следующих механизмов:

♦-цитолиза, обусловленного репликацией вируса в Т-клетке;

♦- аутоиммунного цитолиза (Т-клеточной цитотоксичности и АТ-опосредованной цитотоксичности), активированного появлением вирусных гликопротеидов в мембранах зараженных Т-клеток;

♦- подавления дифференциации инфицированных в тимусе клеток предшественниц в Т-хелперы.

Появление стадии ранней симптоматикихарактеризует начало разгара болезни. В этот период иммунная система уже не в состоянии обеспечить защиту не только от ВИЧ, но и от мутантных соматических клеток, а также грибковой и гнойной инфекции. Главным образом, это обусловлено дефицитом Т-хелперов и последующими расстройствами кооперации клеточного и гуморального иммунитета в виде падения цитотоксической активности Т-киллеров, Ν-киллеров и гипопродукции высокоспецифичных антител. Этому также способствует невероятно высокая интенсивность мутаций самого возбудителя, вызывающая постоянную поликлональную активацию В-лимфоцитов на выпуск низкоспецифичных иммуноглобулинов. У больных развивается рассеянная лимфаденопатия, хроническая диарея, кандидоз ротовой полости, инфекции дыхательной системы, саркома Капоши, и все это на фоне общей слабости, головной боли, лихорадки и проливных ночных потов.

Стадия поздней симптоматики характеризуется нарастанием дефицита Т-хелперов в крови до 100/мл и присоединением к общей картине патологии слабовирулентных оппортунистических инфекций – пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза с частым поражением головного мозга. При снижении Т-хелперов ниже 100/мл возрастает инфицирование цитомегаловирусом, грибками рода кандида, рецидивируют герпетические инфекции и прогрессирует кахексия - истощение, индуцированное α-фактором некроза опухолей.

Сокращение числа Т-хелперов до 50/мл и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы, на фоне которой происходит генерализацияоппортунистических инфекций, ассоциированных со СПИДом, а больной вступает в стадию прогресса болезни.

Финальная стадия болезни – стадия СПИДа характеризуется прогрессирующим синдромом истощения, генерализованными оппортунистическими и неоппортунистическими инфекциями, паразитарными инвазиями, злокачественными опухолями, энцефалопатией и др.

Принципы терапии вторичных ИДС:

♦- заместительная терапия иммунопрепаратами (иммуноглобулины, антитоксические, антигриппозные, антистафилококковые сыворотки и др.);

♦- коррекция эффекторного звена гормонами и медиаторами иммунитета, а также фармакологическими средствами;

♦- устранение возможных блокад иммунокоррекции гемосорбцией, плазмаферезом, гемодиализом, лимфоферезом;

♦- этиотропная фармакотерапия при СПИДе базируется на применении одновременно не менее 2 препаратов для профилактики развития к ним резистентности у возбудителя из следующих фармакологических групп: ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеиназ, ингибиторы сборки и созревания дочерних популяций вируса;

♦- антибактериальная терапия сопутствующих инфекций.