Наследственность в патологии

Все наследственныеболезни являются «гаметическими» и вызваныгенными, хромосомными и геномными мутациями в половыхклеткахродителей. Мутированные гаметические гены родителей передаются потомству, образуя мутантные организмы. Благодаря естественному отбору мутанты постоянно элиминируются(выводятся) из популяции: 15% плодов погибает до рождения, 5% - во время родов, 3% - не достигают половой зрелости, 20% - не вступают в брак, а у 10% - брак бесплоден. Однако сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям (закон равновесия частот генотипов Харди – Вайнберга). Такими способами в популяции поддерживается достаточно стабильный уровень наследственных аномалий, который впрочем, может повышаться. Особенно этому способствуют «мутационное давление», обусловленное загрязнением среды обитания сильными мутагенамии инбридинг (близкородственные браки), увеличивающий вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном.

Генныегаметические мутации у родителей при полной пенетрантности (проявлености) дефектного гена у потомства вызывают моногенные наследственные болезни. По типу наследования они бывают:

♦- аутосомно-доминантные - с 50% вероятностью рождения больного ребенка и наличием больных в каждом поколении родословной («вертикальный» характер распределения болезни). К ним относятся: синдром Марфана, семейная гиперхолестеринемия, хорея Хентингтона, полипоз толстой кишки и др.;

♦- аутосомно-рецессивные - с частым проявлением патологии «по горизонтали» у сибсов (братьев и сестер) и ее отсутствием у единоутробных братьев и сестер. К ним относятся: альбинизм, фенилкетонурия, гиперлипопротеинемия, мукополисахаридозы,гемофилия А и др. Появление аутосомно-рецессивной патологии тем более вероятно, чем больше степень родства супругов;

♦- доминантные - сцепленные с Х-хромосомой. Патология проявляется у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, однако протекает более легко. Дефектный аллель от отца передается всем дочерям и только дочерям; от матери – и дочерям и сыновьям с равной вероятностью. Примером может служить витамин D-резистентный рахит;

♦- рецессивные - сцепленные с Х-хромосомой. Носителями патологического гена являются фенотипически здоровые матери; сын никогда не наследует болезнь от отца. Патология проявляется почти исключительно у лиц мужского пола. Подобным образом наследуются гемофилии А и В, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна – Беккера и др.

♦- голандрические - сцепленные с У-хромосомой. Они характеризуются как «горизонтальным», так и «вертикальным» 100% наследованием только по мужской линии (напрмер, азооспермия, гипертрихоз ушных раковин и др.);

♦- митохондриальные (дефект имеется в геноме митохондрий). Для них характерно наличие патологии у всех детей больной матери, так как митохондрии наследуются по материнской линии. Примерами такой патологии могут служить атрофия зрительного нерва Лебера, миоэнцефалопатия Лея, семейная дилатационная кардиомиопатия и др.

Патогенез моногенныхнаследственных болезней обусловлен качественным и количественным нарушением синтеза транспортных, структурных и ферментных белков. Примером транспортной белковой аномалии может служить дефицит или отсутствие железопереносящего белка – трансферрина, приводящего к развитию железодефицитной анемии. Примером структурной белковой аномалии может служить дефицит белка спектрина в плазмолемме эритроцитов. Это снижает эластичность и прочность эритроцитов, обусловливая их усиленное разрушение. В результате формируется гемолитическая анемия Минковского – Шоффара. Ферментопатии могут проявляться в виде так называемых «болезней накопления». Например, при отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы в нейронах ЦНС полностью не завершается метаболизм аминокислоты фенилаланина и накапливается ее токсический промежуточный продукт – фенилпировиноградная кислота. Если ребенка с таким ферментным дефектом не содержать на строжайшей диете, исключающей поступление в организм фенилаланина, то развивается прогрессирующее поражение ЦНС в виде фенилпировиноградной микроцефалии, слабоумия и эпилепсии. Другим примером генетических ферментопатий, в виде так называемого «ферментативного блока», может служить дефицит фермента тирозиназы. В результате прекращается образование пигмента меланина и развивается альбинизм.

В общем, генные мутации фенотипически могут проявлять себя по-разному. Если мутация происходит во фрагменте ДНК, кодирующем второстепенный участок фермента, не входящего в его активный центр, то мутантный продукт серьезно не влияет на соответствующую функцию или жизнеспособность организма. Если эти искажения затрагивают каталитический центр фермента, то последствия более серьезны – вплоть до гибели организма (летальные мутации).

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением числа или положения генов в хромосоме в результате их делеции, дупликации, транслокации и инверсии.

Геномные мутации характеризуются либо кратным увеличением полного на

бора хромосом – полиплоидией, либо изменением числа хромосом в одной или нескольких парах – анеуплоидией. Возникающие в результате геномных или хромосомных мутаций хромосомные болезни проявляются в виде врожденных пороков развития и выявляются у новорожденных с частотой 6:1000. Их тяжесть, как правило, коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: от множественных нарушений эмбриогенеза, вплоть до его прекращения (большинство геномных мутаций летальны). Наиболее распространенными формами этой патологии являются синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского – Тернера и др.

Моногенные, хромосомные и геномные болезни с полной пенетрантностью генетического дефекта составляют группу наследственных заболеваний, возникновение и проявление которых не зависит от влияний внешних факторов. Экзогенные факторы способны лишь усиливать уже имеющиеся болезненные проявления.

При неполной пенетрантности полученного от родителей мутантного генетического материала, он выступает как фактор риска для возникновения и прогрессирования практически любой патологии. Для этого он должен активироваться внешними воздействиями. В этой связи по степени значимости внешних воздействий на активацию дефектного генетического материала принято различать 2 группы болезней:

1.Болезни с генетической предрасположенностью, проявление которых зависит от действия только одного специфического внешнего фактора. Эти болезни являются моногенными ферментопатиями и проявляются в виде индивидуальной непереносимости какого либо вещества - идиосинкразии. Например, у индивида с мутантной формой фермента лактазы нарушается переваривание молочного сахара – лактозы, и прием молока вызывает диарею (понос). Ряд таких наследственных ферментопатий лежит в основе атипичных и, нередко тяжелых реакций на лекарственные препараты, что требует их немедленной отмены. Подобные формы наследственной лекарственной патологии изучается специальным разделом медицинской генетики - клинической фармакогенетикой в целях профилактики лекарственных осложнений.

2.Болезни с генетической предрасположенностью, проявление которых связано с многочисленными экзогенными провокациями. Такие болезни являются полигенными, так как детерминируются многими мутантными генами, каждый из которых по отдельности не проявляется. Индивид с такой комбинацией мутантных генов достигает «порога возникновения» болезни, который преодолевается уже внешними факторами. Подобные болезни называются многофакторными, и они составляют около 92% всех неинфекционных форм патологии, представляя основной массив «болезней цивилизации». Многофакторные болезни имеют много общих черт:

- их наследование не соответствует менделевским закономерностям;

- их патогенез зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов, что определяет уникальный индивидуальный полиморфизм патологии;

- чем больше вклад генетической предрасположенности, тем легче она демаскируется средовыми факторами;

- для них характерно клиническое многообразие: от легких стертых форм до крайне тяжелых проявлений;

- у них более высокая конкордантность у монозиготов (однояйцевых близнецов) в сравнеии с дизиготами.

Все вышеизложенное означает, что успех лечения больных с многофакторной патологией во многом зависит от своевременного выявления и устранения средовых факторов риска.

У 2 – 3% новорожденных развиваются внутриутробные пороки развития (ВПР), внешне проявляющиеся как наследственная патология. ВПР формируются в период эмбриогенеза в результате мутаций в соматическихклетках эмбриона. В качестве мутагенов чаще всего выступают следующие факторы:

- вирусные инфекции у беременных: краснуха, грипп, оспа, паротит, герпес;

- невирусные инфекции у беременных: токсоплазмоз, сифилис и др.;

- проникающая и ионизирующая радиация;

- алкоголь и его метаболиты, наркотики, ингридиенты табачного дыма;

- лекарственные препараты - антиметаболиты, цитостатики и др.

Процесс формирования ВПР обозначается как тератогенез, а термин «тератоген» подразумевает фактор, вызвавший это состояние. Тератогенность большинства лекарственных веществ изучена недостаточно и в раннем периоде беременности от них следует воздерживаться. Наиболее опасными для тератогенеза сроками являются: для нервной системы - 18 день после оплодотворения, сердца - 25-38 дни, конечностей - 25-35 дни, половых органов - 36-180 дни. Группа ВПР, фенотипически идентичные наследственным аномалиям таким как «заячья губа», «волчья пасть» и др., называются фенокопиями и не наследуются. ВПР могут также формироваться в ходе патологии самой беременности (амниотические сращения, маловодная беременность, миомы матки).