Расстройства микроциркуляции, связанные с периваскулярными изменениями 8 страница
4) внутриартериальное центрипетальное (против тока крови по направлению к сердцу) ритмическое нагнетание и внутривенное переливание крови с адреналином, глюкозой, витаминами (+перекись водорода). Внутрисердечная инъекция адреналина используется при асистолии сердца, когда ни закрытый, ни открытый массаж сердца неэффективен.
Критерии эффективности реанимации:1) появление пульса на сонных и лучевых артериях; 2) уменьшение цианоза; 3) сужение до того расширенных зрачков; 4) увеличение АД до 60–70 мм рт. ст.
В постреанимационном периоде различают несколько стадий:
1. Стадия временной стабилизации функций — наступает через 10-12 часов от начала реанимации и характеризуется появлением сознания, стабилизацией дыхания, кровообращения, метаболизма. Независимо от дальнейшего прогноза состояние больного улучшается.
2. Стадия повторного ухудшения состояния — начинается в конце первых, начале вторых суток. Состояние больного ухудшается, нарастает гипоксия из-за дыхательной недостаточности, развивается гиперкоагуляция, гиповолемия из-за плазмопотери или повышенной сосудистой проницаемости. Микротромбозы и жировая эмболия нарушают микроперфузию внутренних органов.
На этой стадии развивается ряд синдромов, из которых формируется «постреанимационная болезнь» и может наступить отсроченная смерть:
а) Кардиопульмональный синдром, вызывается осложнениями реанимационных мероприятий и характеризуется острейшей сердечной и дыхательной недостаточностью.
б) Печеночно-почечный синдром, обусловлен длительным тяжелым гипоксическим повреждением паренхиматозных органов и развитием острой печеночной и почечной недостаточности и соответствующих коматозных состояний.
в) Постгипоксическая энцефалопатия, вызывается тяжелой гипоксией, длительной КС и характеризуется функциональной и органической психоневрологической симптоматикой.
г) Постаноксическая эндокринопатия, возникает при реанимации в результате стрессорного и гипоксического поражения эндокринной системы с высокой биохимической активностью и регенераторной способностью. Начальное возбуждение симпатоадреналовой и кортикостероидной системы сменяется их истощением и дисбалансом гормонов.
д) Респираторная смерть мозга, может наступить при слишком интенсивной неадекватной ИВЛ с массивным вымыванием СО2и значительной задержкой восстановления самостоятельного дыхания или его стабилизации (приводит к резкому повышению проницаемости сосудов головного мозга и его отеку).
е) Синдром постреанимационных иммунных нарушений, развивается в результате повреждения при умирании лимфоидной ткани тяжелой гипоксией. Страдают все звенья иммунитета: неспецифические, клеточные и гуморальные (как следствие возникают инфекционные и воспалительные осложнения).
ж) Постгипоксическая гастроэнтеропатия, характеризуется множеством эрозий и кровоизлияний в ЖКТ.
3. Стадия нормализации функций.Означает начало выздоровления пациента. Процесс этот долгий. Зависит от тяжести умирания, длительности КС, перенесенной гипоксии. Больных нужно наблюдать в течение года после выздоровления.
Глава 17
Дисфункция микрососудов в патогенезе ишемического
и реперфузионного повреждения клеток
Звеном патогенеза многих болезней и патологических состояний является несоответствие тока крови по микрососудам потребностям клеток на периферии. Данное несоответствие обычно вызывается расстройствами местной регуляции. Под микроциркуляцией понимают часть сосудистого русла органа, ткани или их частей, которую нельзя наблюдать невооруженным глазом. В этой связи можно считать, что микроциркуляцию составляют (микрососудами являются) артерии небольшого диаметра, соответствующие им по размеру вены, артериолы, венулы и капилляры. На уровне микроциркуляции (микрососудов) происходит транспорт нутриентов, кислорода и метаболитов (субстратов и продуктов) в клетку и в обратном направлении, в интерстиций и кровь. Ток крови по микрососудам находится под контролем системных регуляторных влияний, осуществляемых преимущественно симпатической частью автономной нервной системы. Регуляторные влияния симпатической части автономной нервной системы в основном приводят к вазоконстрикции. Основным медиатором вазоконстрикции является норадреналин. Интенсивность вазоконстрикции в ответ на высвобождение норадреналина нервными окончаниями определяется:
1) интенсивностью эфферентной импульсации по симпатическим нервам;
2) содержанием нейротрансмиттера норадреналина в везикулах нервных окончаний;
3) экспрессией соответствующих рецепторов на поверхности гладкомышечной клетки;
4) содержанием гладкомышечных клеток в сосудистой стенке;
5) сократимостью гладкомышечных клеток.
Действие ряда нейромедиаторов противостоит симпатическим вазоконстрикторным влияниям. Это действие ограничивает рост сосудистого тонуса, вызванный усилением симпатической стимуляции сосудистой стенки. Часть таких медиаторов составляют медиаторы неадренергической-нехолинергической нервной системы (вазоактивный интестинальный полипептид и др.). Часть является эндогенными опиоидами. Гладкомышечные клетки некоторых сосудов содержат холинергические рецепторы и рецепторы к медиаторам неадренергической-нехолинергической нервной системы.
Главная цель системной регуляции сосудистого сопротивления на периферии — это поддержание общего периферического сосудистого сопротивления на уровне, адекватном потребностям всего организма. При достижении этой цели поддерживается нормальное артериальное давление. Кроме того, системные симпатические регуляторные влияния направлены на обеспечение нормального общего венозного возврата к сердцу. В ответ на адренергическую стимуляцию стенок вен происходит их спазм, который повышает общий венозный возврат.
В микрососудах большего диаметра ток крови определяется силой трения крови об эндотелиальные клетки. Данная сила представляет собой прямую функцию объемной скорости тока крови по сосуду. Чем больше эта сила, тем больше активность постоянно присутствующей в эндотелиальных клетках синтетазы оксида азота (конституционной, конституциональной). В результате больше образуется оксида азота и сосуды расширяются. Диаметр просвета меньших по диаметру артериол и венул в основном определяется интенсивностью обмена в кровоснабжаемых клетках. Такие сосуды расширяются усилением образования оксида азота, накоплением в клетке и интерстиции протонов, двуокиси углерода, аденозинмонофосфата и других продуктов метаболизма. Иными словами, микрососуды расширяются в ответ на недостаточность улавливания клеткой свободной энергии при биологическом окислении (В.Ю. Шанин, 2000).
Оксид азота — это эндогенный вазодилятатор, который образуется из L-аргинина в эндотелиоцитах с участием фермента конституционной (постоянно присутствующей в клетках) синтетазы оксида азота. Оксид азота высвобождается эндотелиальными клетками постоянно или в ответ на рост силы трения крови и ее клеток об эндотелиоциты. Кроме того, образование оксида азота через активность конституционной синтетазы растет в ответ на взаимодействие со своими эндотелиальными рецепторами таких эндогенных лиганд, как брадикинин, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин, гистамин и субстанция Р. Поскольку субстанция Р является медиатором нехолинергической-неадренергической нервной системы, то можно считать, что данная нервная система осуществляет свои расширяющие сосуды влияния через повышение активности конституционной синтетазы оксида азота. Оксид азота расширяет микрососуды, так как усиливает образование циклического гуанозинмонофосфата. Кроме того, что оксид азота влияет на гладкомышечные элементы сосудистой стенки, данный медиатор воздействует на тромбоциты в просвете микрососудов. Рост содержания циклического гуанозинмонофосфата в тромбоцитах под влиянием оксида азота снижает их адгезию и агрегацию. Действие оксида азота используется локальной функциональной системой, полезный результат которой — это поддержание микроциркуляции ради сохранности клеток через расширение микрососудов и предотвращение межклеточных взаимодействий. Действие оксида азота блокирует те межклеточные взаимодействия, которые нарушают периферическое кровообращение: адгезия, агрегация и др. Полагают, что данные свойства оксида азота особенно важны для предотвращения спазма и тромбоза венечных артерий.
Рост образования оксида азота (NO) эндотелиальными клетками в соответствии с принципом «отрицательной обратной связи» снижает образование NO эндотелиоцитами.
Рост образования оксида азота угнетает образование эндотелиоцитами эндотелинов. Рост высвобождения эндотелинов как мощных эндогенных вазоконстрикторов — это звено патогенеза злокачественной артериальной гипертензии. В этой связи считают, что недостаточное образование оксида азота является звеном патогенеза злокачественной артериальной гипертензии.
При воспалении в ответ на действие первичных проинфламматорных цитокинов (альфа-фактор некроза опухолей и интерлейкин-1) происходит экспрессия геномом эндотелиальной клетки индуцируемой (не постоянно присутствующей в клетке) синтетазы оксида азота. Это представляет собой один из механизмов реактивной артериальной гиперемии при воспалении.
Эндотелиальная клетка способна высвобождать вазоконстрикторы: эндотелины и др. Образование эндотелиальных факторов вазоконструкции может быть связано с изменением трансмембранного потенциала эндотелиоцитов. Эндотелины могут быть клеточными эффекторами патологических системных сосудистых реакций, злокачественной артериальной гипертензии и др.
Действие эндотелиальной клетки как исполнительного элемента патологической системы повышает чувствительность гладкомышечных клеток стенок микрососудов по отношению к регуляторным влияниям и действию медиаторов, вызывающим вазоспазм (серотонин и др.). Такие действия эндотелиоцитов составляют одно из звеньев патогенеза острого инфаркта миокарда.
Недостаточное высвобождение эндотелиальной клеткой вазодилятаторов всегда сочетается с повышенной секрецией эндотелиоцитами факторов тромбогенеза (серотонин, тромбоксан А2, аденозиндифосфат, тромбин, фактор клеточного роста тромбоцитов), а также недостаточной экспрессией эндотелиальными клетками веществ, противодействующих тромбогенезу. Все тромбогенные вещества, высвобождаемые эндотелиальной клеткой, вызывают сокращение гладкомышечных клеток и спазм микрососудов. Спазм такого происхождения особенно выражен при недостаточной экспрессии вазодилятаторов эндотелиальными клетками.
Расстройства микроциркуляции при травматическом шоке
При разных видах шока падает объемная скорость тока крови на периферии. Стаз (остановка кровотока или тока других жидкостей организма) при шоке служит отправным пунктом воспаления, лишенного защитного значения и составляющего патогенез множественной системной недостаточности у больных с тяжелыми ранениями и травмами.
Стаз почти эквивалентен ишемии. В результате стаза возникает гипоксия клеток, кровоснабжаемых по микрососудам, в просвете которых произошло замирание тока крови. Свои действия гипоксия оказывает и на эндотелиальные клетки. Гипоксичные эндотелиоциты экспрессируют селектин, интерлейкин-8, фактор активации тромбоцитов, а также межклеточную адгезивную молекулу-1 (ЭЛАМ). Это резко повышает адгезивность эндотелиальных клеток по отношению к полиморфонуклеарам и через адгезию активирует нейтрофилы. Адгезия активированных нейтрофилов представляет собой тот этап воспаления, после которого реализуется весь алгоритм патологической реакции. Воспалительная альтерация разрушает структурно-функциональные элементы органов-эффекторов, и поэтому возникает множественная системная недостаточность (В.Ю. Шанин, 2000).
После того как инфузии, анальгезия и трансфузии по показаниям восстанавливают микроциркуляцию, в тканях возникают реперфузионные повреждения, о которых мы будем говорить ниже. Расстройства микроциркуляции при шоке характеризует заполнение просвета микрососудов агрегатами активированных нейтрофилов и тромбоцитов, а также обтурация просвета венул и других микрососудов нейтрофилами и прочими клеточными эффекторами воспаления, фиксированными адгезией на поверхности эндотелиальных клеток. Одновременно с интерстициальным отеком обтурация микрососудов клетками составляет морфопатогенетическую картину сладжа (англ.sludge — грязь).
Периферический интерстициальный отек при шоке — это результат несостоятельности аварийной компенсаторной реакции, которую называют централизацией кровообращения. Ее цель — увеличение общего венозного возврата к сердцу через шунтирование крови в обход капилляров по артериоло-венулярным анастомозам. Артериоло-венулярные анастомозы мобилизуются для обходного кровотока посредством спазма прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров.
Спазм прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров вызывает циркуляторную гипоксию вплоть до ишемии в участке органа или ткани, которые снабжаются артериальной кровью по артериолам со спазмированными прекапиллярными сфинктерами. В результате циркуляторной гипоксии в клетках и тканях накапливается и диссоциирует молочная кислота. Это вызывает быстрый рост концентрации протонов в клетках и интерстиции. Известно, что содержание протонов в интер-стиции и клетках находится в обратной связи с сосудистым тонусом и степенью спазма прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров. В физиологических условиях посткапиллярный сфинктер действует в среде с большей концентрацией свободных ионов водорода. Поэтому местный лактатный ацидоз вначале устраняет спазм прекапиллярного сфинктера и восстанавливает поступление плазмы и клеток крови в капилляры. Сохраняющийся некоторое время спазм посткапиллярного сфинктера препятствует возвращению элементов крови в системное кровообращение. Активация гипоксией и свободными кислородными радикалами эндотелиальных клеток (превращение эндотелиальных клеток в клеточный эффектор воспаления) вызывает адгезию полиморфонуклеаров и мононуклеарных фагоцитов к эндотелиоцитам. Одновременно действие свободных радикалов превращает мононуклеарные фагоциты, постоянно присутствующие в тканях, и моноциты из циркулирующей крови в источник провоспалительных цитокинов. В результате воспалительной альтерации организм начинает терять микрососуды и другие клеточные элементы органов и тканей. Ткани с нарушениями периферического кровообращения становятся источниками цитокинов, которые, циркулируя с кровью в повышенной концентрации, вызывают системную воспалительную реакцию. Действие провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантов на уровне венул сокращает эндотелиоциты, образуя между ними так называемые «зазоры». Это повышает проницаемость стенки микрососудов и объем ультрафильтрата, поступающий в интерстиций. Кроме того, фактором роста ультрафильтрации является связанный со стазом рост гидростатического давления в просвете микрососудов. В данном случае рост гидростатического давления особенно выражен, поскольку кровь как бы нагнетается в капилляры по артериолам при закрытом посткапиллярном сфинктере.
Расстройства микроциркуляции при шоке повышают объем ультрафильтрата, который поступает в межклеточные пространства на уровне всего организма. Через падение внутрисосудистого объема это угнетает системное кровообращение, таким образом расстройства периферического кровообращения через действие того или иного патогенетического механизма всегда вызывают расстройства системного кровообращения.
Ишемия нейронов головного мозга.
Механизм эндогенизации постишемической гибели нейронов
Преходящая ишемическая атака — нарушение нормального действия определенных и локализованных в одной небольшой области головного мозга центров и совокупностей нейронов, которое проявляет себя соответствующей неврологической симптоматикой в течение не более 24 часов.
Если обратное развитие неврологических симптомов происходит в течение более 24 часов, то констатируют обратимую неврологическую дисфункцию. Данные синдромы в своей основе всегда имеют тромбоз или разрушение мозговых артерий, связанные с атеросклерозом и артериальной гипертензией. При этом у 15 % больных патологические изменения сосудов сохраняются, несмотря на обратное развитие неврологических симптомов. Об этом свидетельствуют результаты компьютерной томографии.
Временные постишемические неврологические нарушения являются предвестниками инсульта (апоплексии). Полагают, что патогенетически обоснованным способом профилактики инсульта служит назначение внутрь 30 мг ацетилсалициловой кислоты в день. При такой дозе снижается агрегация тромбоцитов в результате угнетения образования кровяными пластинками тромбоксана -А2, но образование антиагреганта простациклина эндотелиальными клетками существенных изменений не претерпевает.
Геморрагический инсульт (мозговой удар, апоплексия) — состояние острой потери сознания, которое вызывают: а) кровоизлияния в мозговую ткань с нарушением целостности сосудистой стенки;
б) тромбоз мозговых сосудов.
Тромбоз сосуда, разрыв его стенки в области атеросклеротического поражения, кровоизлияние — это следствия специфического хронического воспаления сосудистой стенки и нарастания артериальной гипертензии. Основной фактор риска инсульта — это артериальная гипертензия. Инсульт как причина постишемических дефектов мозговой ткани может быть причиной стойких неврологических нарушений в виде крайнего падения когнитивных способностей, стойких параличей, недержания мочи и прочего. Однако следует помнить, что великий Пастер основную часть своих открытий совершил после инсульта.
Циркуляторная гипоксия нейрона головного мозга при определенном снижении напряжения О2в цитозоле вызывает ряд причинно-следственных изменений, приводящих к гибели нейрона. Глутаматный каскад — это именно такой ряд причин и следствий. Его вызывают расстройства мозгового кровообращения.
Тромбоз сосудов головного мозга вызывает две зоны гипоксических повреждений. В одной из них, снабжаемой кровью исключительно из обтурированной или поврежденной артерии, нейроны обречены на быстрый гипоксический цитолиз. В другой, куда артериальная кровь в недостаточном количестве поступает по коллатералям, действуют механизмы глутаматного каскада.
Глутаматный каскад составляют три основных этапа:
1. Индукция.
2. Амплификация (усиление).
3. Экспрессия (явная гибель нейронов головного мозга в результате действия глутаматного каскада).
На этапе индукции гипоксичные нейроны в повышенных количествах секретируют нейротрансмиттер глутамат в межклеточные пространства. Глутамат возбуждает М-метил-О-аспартатные рецепторы. В результате возбуждения данных рецепторов открываются натриевые и кальциевые каналы наружной мембраны нейрона, и катионы устремляются в клетку. Кроме того, глутамат является лигандой по отношению к другим рецепторам. Их возбуждение вызывает образование в клетке вторичных мессенджеров диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата.
На этапе амплификации избыток натрия в цитозоле гипоксичных нейронов активирует механизм поступления в клетку кальция в обмен на натрий. Одновременно патологически интенсивно синтезируемый инозитол-1,4,5-трифосфат повышает высвобождение кальция из клеточных депо. Рост содержания в цитозоле клеток диацилглицерола и свободного кальция активирует внутриклеточные ферментные системы, что, в частности, приводит к еще большему высвобождению глутамата.
На этапе экспрессии избыточное содержание в цитозоле свободного кальция служит причиной активации ферментов, разрушающих дезоксирибонуклеиновую кислоту, белки и фосфолипиды. Катаболизм фосфолипидов приводит к образованию арахидоновой кислоты, которая служит субстратом образования свободных кислородных радикалов и эйкосаноидов. Эйкосаноиды — это циклические жирные кислоты, которые образуются из арахидоновой кислоты, синтезируемой из фосфолипидов клеточных мембран. Молекула эйкосаноидов содержит 20 атомов углерода. Действие данных биоактивных веществ, вместе с другими метаболитами арахидоновой кислоты (лейкотриенами, простагландинами, тромбоксанами и пр.), меняет микроциркуляцию в зоне ишемии таким образом, что стаз в микрососудах вызывает воспаление, направленное на элиминацию из организма остатков клеток, погибших от недостатка кислорода. Эйкосаноиды вызывают воспаление, так как многие из них представляют собой мощные хемоаттрактанты. Высвобождение эйкосаноидов, действие которых расширяет зону стаза в микрососудах, расширяет зону действия механизмов глутаматного каскада.
Патогенетические механизмы повреждений клеток,
обусловленных возобновлением кровообращения после ишемии
Известно, что повреждения тканей и клеток, обусловленные ишемией, не подвергаются обратному развитию в результате восстановления кровотока. Наоборот, восстановление кровотока усугубляет повреждения. «Ишемически/реперфузионное» повреждение тканей и клеток связывали с действием молекулярного кислорода и его высокореактогенных метаболитов, супероксида (супероксидного аниона) и перекиси водорода. При этом полагали, что причиной расстройств периферического кровообращения и дисфункций на уровне клеток является непосредственное действие высокореактогенных метаболитов кислорода (свободных кислородных радикалов) на структуры эндотелиальных клеток и другие элементы сосудистой стенки.
Эндотелиальные клетки и полиморфонуклеарные лейкоциты представляют собой основные источники высокореактогенных метаболитов кислорода. Эндотелиоциты образуют супероксид и перекись водорода через рост активности связанной с мембранами митохондриальной клетки ксантиноксидазы. Другой источник — это митохондрии эндотелиальной клетки, в которых ишемия нарушает перенос электронов по цепи дыхательных ферментов.
В настоящее время стало ясным, что патогенез «ишемически/реперфузионного» повреждения тканей составляют следующие основные звенья:
1. Активация эндотелиальных клеток, полиморфо- и мононуклеаров (создание пула клеточных эффекторов «ишемически/реперфузионного» повреждения клеток и тканей).
2. Образование высокореактогенных метаболитов кислорода эндотелиальными клетками, которое служит причиной все большей акных фагоцитов в качестве эффекторов повреждений тканей и клеток.
3. Высвобождение активированными нейтрофилами медиаторов, которые повышают проницаемость эндотелиального барьера.
«Ишемически/реперфузионное» повреждение клеток и тканей снижает экспрессию оксида азота эндотелиальными клетками. Оксид азота вступает со свободными кислородными радикалами в реакцию. В результате образуются молекулы, атомы кислорода которых не содержат непарных электронов на внешней орбите. Так как оксид азота представляет собой молекулу, инактивирующую свободные кислородные радикалы, то снижение образования NO служит причиной роста содержания в клетках и межклеточных пространствах свободных кислородных радикалов. Аккумуляция свободных кислородных радикалов сопровождается ростом их образования через активность ксантиноксидазы и через утечку электронов с цепей митохондриальных дыхательных ферментов, расстроенных ишемией. Данные электроны находят свое место на внешней орбите атомов кислорода, становясь непарными и порождая свободные кислородные радикалы.
Под действием свободных кислородных радикалов растет экспрессия медиаторов воспаления активированными эндотелиальными клетками. Кроме того, источниками медиаторов воспаления являются тучные клетки, которые высвобождают и синтезируют флогогены (лейкотриен В2, фактор активации тромбоцитов и др.) в ответ на действие высокореактогенных метаболитов кислорода.
Действие флогогенов на нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты, участвующие в воспалении, вызывает экспрессию на их поверхности адгезивных молекул. Воздействие на эндотелиальные клетки свободных радикалов повышает экспрессию геномом данных клеток транскрипционного ядерного фактора. Действие данного фактора на соответствующие гены вызывает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, в результате чего происходит адгезия друг к другу полиморфонуклеаров и эндотелиоцитов. Адгезированные к эндотелию активированные нейтрофилы высвобождают протеазы, свободные кислородные радикалы и факторы, повышающие проницаемость стенки эндотелия, что нарушает эндотелиальный барьер между сосудистым сектором и интерстицием. Особенно подвержены повреждению активированными в зоне ишемии нейтрофилами стенки венул. Повреждение венул связано с образованием из агрегатов активированных нейтрофилов пробок в просвете капилляров.
Адгезия в зоне ишемии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам приводит к эмиграции нейтрофилов в интерстиций. В ходе эмиграции происходит экзоцитоз. Все это заставляет говорить о постишемическом воспалении, повреждающем клетки, которые не встали на путь цитолиза и апоптоза во время ишемии.
Следует заметить, что лишь длительная и разная по силе для разных тканей и клеток ишемия может через «ишемически/реперфузионное» повреждение вызвать постишемическое воспаление, разрушающее структурно-функциональные элементы органов-эффекторов и вызывающее недостаточность полезных приспособительных результатов функциональных систем.
Патогенез постишемического цитолиза клеток сердца.
Действие свободных кислородных радикалов
и другие патогенетические механизмы
Острая ишемия миокарда вызывает гипоэргоз кардиомиоцитов. Критический недостаток свободной энергии запускает ряд патологических процессов.
При определенной тяжести и длительности ишемии патологические процессы не подвергаются обратному развитию восстановлением доставки клеткам сердца О2. При этом длительность ишемии является детерминантой необратимости постишемической гибели клеток сердца.
Непосредственные причины постишемической гибели кардиомиоцитов возникают в результате действия ряда основных патогенетических механизмов:
1. Накопление в цитозоле кардиомиоцитов лактата и ацидоз вследствие недостаточности аэробного гликолиза.
2. Активация фосфолипаз (связанных с мембранами клеток).
3. Образование свободных кислородных радикалов.
4. Альтерация при воспалении вследствие активации (в частности ацидозом и свободными кислородными радикалами) мононуклеаров, эндотелиальных клеток и полиморфонуклеаров.
5. Рост содержания свободного кальция в цитозоле кардиомиоцитов.
6. Рост содержания в клетках сердца натрия как следствие гипоэргоза и причина клеточного отека.
Гипоксический гипоэргоз обуславливает аккумуляцию в цитозоле клеток цитотоксичных продуктов метаболизма, в частности поверхностно-активных липидов, образующихся из неокисленных жирных кислот.
При гипоксии миокарда в нем активируется фосфолипаза А2, при воздействии которой на лецитин клеточных мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой свободной внутриклеточной кислоты (линолевой и др.), образует высоко поверхностно-активные лизофосфолипидные мицеллы, которые разрушают мембраны клеток сердца.
Свободные кислородные радикалы — высокореактогенные молекулы. В основном повреждающее действие свободных кислородных радикалов составляют:
1. Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, составляющих плазматическую и цитоплазматические клеточные мембраны.
2. Окисление и инактивация энзимов, молекулы которых содержат сульфогидрильные группы.
3. Деполимеризация полисахаридов.
4. Повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Основная внутриклеточная система инактивации свободных кислородных радикалов — это система фермента супероксиддисмутазы. Супероксиддисмутаза — это катализатор восстановления свободных кислородных радикалов до молекулярного кислорода и воды.
Инактиватор свободных кислородных радикалов — это любая из экзоэндогенных молекул, которая обладает свойством предотвращать и ослаблять патогенное влияние свободных кислородных радикалов на клетку. Кроме супероксиддисмутазы, к ним относят церулоплазмин, цистеин, глутатионредуктазу, трансферрин, витамин Е и D-пенициламин.
Свободные радикалы образуются через захват атомом кислорода электронов в присутствии протонов. Добавление одного электрона приводит к образованию супероксидного аниона. Добавление двух электронов — к образованию Н2О2. Захват трех электронов — к образованию гидроксильного радикала. В основном в гипоксичных тканях (в ишемизированном миокарде) свободные кислородные радикалы образуются и высвобождаются эндотелиоцитами и нейтрофилами. При этом радикалы активируют названные клетки, превращая их в клеточные эффекторы воспаления.
Причина усиленного образования свободных кислородных радикалов во время ишемии состоит в том, что при острой гипоксии идет восстановление элементов электронно-транспортной цепи митохондрий, что приводит к усиленной утечке электронов из дыхательной цепи. Данные электроны, вступая во взаимодействие с молекулярным кислородом, образуют свободные кислородные радикалы. Возобновление снабжения тканей артериальной кровью восстанавливает биологическое окисление, но интенсивность при этом тока электронов по электронно-транспортной цепи сразу после восстановления кровообращения невелика. Таким образом значительная часть кислорода, поступающего в ткани после восстановления кровообращения, служит субстратом образования свободных кислородных радикалов. В этой связи можно постулировать, что длительность периода ишемии во многом определяет интенсивность образования свободных кислородных радикалов в период реперфузии.
Ишемия повышает содержание в тканях одного из субстратов образования свободных кислородных радикалов, свободных ионов водорода. После возобновления кровоснабжения тканей в них растет содержание другого субстрата образования свободных кислородных радикалов, кислорода. В результате после возобновления нормального кровообращения в ранее ишемизированных тканях в них во много раз возрастает содержание свободных кислородных радикалов, что обуславливает повреждение тканей при устранении ишемии («реперфузионный» синдром).
Дата добавления: 2015-05-13; просмотров: 874;