Патогенез. Альтерация гепатоцитов проявляется в виде дегенерации и некроза, развивающихся в условиях гипоксии, активации процессов ПОЛ

Альтерация гепатоцитов проявляется в виде дегенерации и некроза, развивающихся в условиях гипоксии, активации процессов ПОЛ, мобилизации внутриклеточных протеолитических ферментов. Гепатотоксический эффект различных веществ определяется их сродством к рецепторному аппарату гепатоцита. Биологический фильтр печени – печеночные макрофаги (клетки Купфера) элиминируют из крови эндотоксины или вирусы и, таким образом, предохраняют гепатоциты от повреждения. Дегенеративные изменения гепатоцитов следует рассматривать как их повреждение, проявляющееся функциональными и морфологическими расстройствами. Морфологически наблюдается набухание клеток, уменьшение числа внутриклеточных органелл, дилатация цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающая дегрануляция цитоплазмы, уплотнение структуры органелл. Необратимое нарушение целостности клеток (некроз) в зависимости от свойств гепатотоксических веществ, может быть очагового или диффузного характера. При продолжительных или повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторные способности гепатоцитов резко снижаются. При ограниченном повреждении определенной зоны выявляется перивенозный или перипортальный очаг некроза. Диффузные некрозы клинически проявляются нарушением функции печени, в первую очередь расстройствами обмена веществ (снижение способности к синтезу факторов свертывания крови, альбуминов, холинэстеразы и др.), падением активности реакций биологического трансформирования (переаминирование, трансаминирование и пр.). Выведение веществ через желчный шунт блокировано. Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и гипоксии яв‑ляются нарушения активности ферментативных систем мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных мессенджеров. В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое возрастание концентрации Са2+ цитоплазмы.

При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из‑за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.

Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы сопровождаются снижением белково‑ синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур.

Снижение белково‑синтетической функции печени имеет следующие проявления:

1. Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме.

2. Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому также может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

3. Снижение продукции транспортных белков (трансфер‑ рина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.)

Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Среди них особенно важны превращение галактозы в глюкозу, превращение фруктозы в глюкозу, синтез и распад гликогена, глюконеогенез. Таким образом, можно выделить следующие причины гипогликемии при печеночной недостаточности: угнетение глюконеогенеза всей печенью из‑за снижения числа функционально интактных гепатоцитов; падение содержания гликогена в печени; угнетение реакции гепатоцитов на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза; рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью.

При повреждении гепатоцитов синтез фосфолипидов в них угнетается и накапливаются нейтральные липиды, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание триглицеридов может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно‑восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток. При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие. Роль желчных кислот в обмене холестерина значительна, поэтому различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются серьезными нарушениями обмена холестерина.

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.

По локализации наиболее специфичными ферментами для печени являются:

1. Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза).

2. Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинат‑дегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа).

3. Лизосомальные (кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза, а‑глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, р‑глюку‑ ронидаза, рибонуклеаза,);

4. Микросомальные (глюкозо – 6 ‑фосфатаза);

5. Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

6. Эндоплазматические (ферменты детоксикации и конъ‑югации).

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.