Побочное действие лекарств: этиология, патогенез, классификация, клинические проявления, течение, лечение.

Побочные реакции (ПР), или неблагоприятные лекарственные реакции - вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанно­го с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение его приёма опасным и требующие профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата. В отличие от побочных эффектов, токсические эффекты развиваются в ре­зультате превышения дозы ЛС и не возникают при обычных терапев­тических дозах.

Классификация побочного действия ЛС:

А. По прогнозируемости:

1. Прогнозируемые – обусловлены фармакологическим действием ЛС (80% всех ПР), дозозависимы, имеют определенную клиническую картину (артериальная гипотензия при приеме бета-блокаторов и др.)

2. Непрогнозируемые - не связанны с фармакологическим действи­ем ЛС, не дозозависимы, развиваются значительно реже прогнозируемых, обусловлены нарушениями иммунной системы и воздействием внешних факторов среды и не имеют оп­ределённых клинических проявлений.

Б. По характеру возникновения: прямые и опосредованные.

В. По локализации проявлений: местные и системные.

Г. По течению:

1. Острые формы, развивающиеся в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).

2. Подострые формы, развивающиеся через 1-24 ч после приёма ЛС (сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, диарея)

3. Латентные формы, возникающие через 2 сут и более после при­ёма ЛС (кожные высыпания, отсроченные дискинезии ЖКТ, органотоксичность)

Д. По тяжести клинического течения:

1. Лёгкая степень (кожный зуд, крапивница, извращение вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препара­та; побочные действия исчезают при снижении его дозы или кратковременном применении антигистаминных препаратов

2. Средней степени тяжести (экзематозный дерматит, токсико-аллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия) - не­обходимы коррекция терапии, отмена препарата и проведение специфического лечения (например, ГКС по 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях)

3. Тяжёлая степень - состояния, представляющие угрозу для жиз­ни или продлевающие нахождение пациента в стационаре (анафилактический шок, эксфолиативный дерматит) - не­обходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений

Е. Клиническая классификация:

1. Общие реакции (анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром)

2. Поражение кожи и слизистых (синдром Лаелла)

3. Поражение органов дыхания (бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отек легких)

4. Поражения сердца (нарушения проводимости, токсический миокардит)

Ж. Этиопатогенетическая классификация:

1. Токсические эффекты:

а) абсолютное увеличение концентраций ЛС в крови (при их передозировке)

б) относительное увеличение концентраций ЛС в крови:

- вследствие генетически обусловленных изменений фармакокинетики или фармакодинамики ЛС

- вследствие не обусловленных генетически изменений фармакокинетики (при нарушениях функций печени, почек, щитовидной железы) и фармакодинамики (при изменении чувствительности b-адренорецепторов, связанном с длительным применением ингаля­ционных b-адреномиметиков) ЛС

в) отдалённые эффекты без существенного изменения кон­центрации ЛС (тератогенное и канцерогенное дей­ствия)

2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС:

а) прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции на ганглиоблокаторы)

б) опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:

- суперинфекция и дисбактериоз (например, при приме­нении АБ)

- бактериолиз (реакция Яриша-Херксгеймера) при назна­чении АБ

- синдром отмены (например, развитие тяжёлых гиперто­нических кризов при резкой отмене клофелина)

- лекарственная зависимость.

3. Истинно аллергические реакции:

а) медиаторный или реагиновый тип

б) цитотоксический тип

в) иммунокомплексный тип

г) гиперчувствительность замедленного типа

4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение БА вследствие высвобождения гистамина при применении холиномиметических средств)

5. Идиосинкразия - генетически обусловленная, извращённая ре­акция на первое введение ЛС.

6. Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость).

7. Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, непра­вильном введении ЛС).

Клиническая картина ПР: в 70-80% случаев проявляются в форме аллергических реакций (см. вопросы 154, 185), в остальных случаях ПР определяется фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями ЛС.

Диагностика побочных действий ЛС:

1. Установление факта приёма пациентом ЛС (в т.ч. препаратов безре­цептурного отпуска, фитопрепаратов)

2. Установление связи между побочным эффектом и применением ЛС по следующим показателям:

- время приёма препарата и появления побочной реакции

- соответствие типа побочной реакции фармакологическому дей­ствию препарата

- частота появления данного побочного эффекта в популяции, в т.ч. и от предполагаемого ЛС

- концентрация подозреваемого ЛС в плазме крови

- реакция на провокационные тесты с подозреваемым ЛС (снача­ла отмена ЛС, затем его повторное назначение)

- реакция на кожные тесты (информативны при реакциях немед­ленного типа на полипептиды, например антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при при­менении низкомолекулярных веществ, например пенициллинов); положительный результат свидетельствует о наличии специфи­ческих IgE, отрицательный результат - либо об их отсутствии, либо о неспецифичности тестового реагента

- результаты контактного теста.

- результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии

3. Проведение диагностических тестов.

- общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансаминаз сыворотки крови при пора­жении печени)

- биохимические и иммунологические маркёры активизации им­мунобиологических путей: определение концентрации общего гемолитического ком­понента и антинуклеарных AT при лекарственной волчанке, метаболитов гистамина в моче при анафилаксии, концентрации триптазы (маркёра активизации туч­ных клеток), тест трасформации лейкоцитов и др.

Лечение: при развитии лекарственных ПР следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести де­сенсибилизацию и симптоматическую терапию.

С целью уменьшения риска развития ПР при назначении ЛС следует учитывать:

- принадлежность ЛС к фармакологической группе (определяет все возможные фармакологические эффекты)

- возраст и антропометрические характеристики пациента

- функциональное состояние органов и систем организма, влияю­щих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС

- наличие сопутствующих заболеваний

- образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве­дения ЛС повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки (курение спо­собствует ускорению метаболизма некоторых ЛС)