Другие ЦОГ-зависимые эффекты НПВС

Отмечено влияние НПВС на развитие болезни Альцгеймера – дегенеративного заболевания ЦНС, характеризующегося прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. При воспалении в периферических тканях индуцируется экспрессия ЦОГ-2 в различных отделах спинного и головного мозга (Tocco G, Freire-Moar J, Schreiber SS, et al., 1997). Главным стимулом при этом является интерлейкин-1. Считается, что повышение экспрессии ЦОГ-2 в нейронах гиппокампа на ранней стадии болезни Альцгеймера (слабая деменция) способствует развитию поздних воспалительных нейродегенеративных процессов, потенцируя токсичность глутамата (Pasinetti GM, 2001). Эпидемиологические исследования показали, что у лиц, принимающих НПВС, особенно в течение 2 лет и более, риск развитияболезни Альцгеймера значительно снижается (Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ, 1997).

Показано, что ряд НПВС, таких как аспирин и сулиндак, снижают смертность от коло-ректальных форм рака (Thun MJ, Henley SJ, Patrono C.,2002). Также обнаружено, что исключительно важную роль в канцерогенезе играет ЦОГ-2 (Bakhle YS., 2001). Отметим, что первым описанным индуктором ЦОГ-2 был вирусный онкоген (вирус саркомы) (Xie W, Chipman JG, Robertson DL, et al., 1991). Тогда как ЦОГ-1 постоянно присутствует в слизистой ЖКТ в нормальных условиях, ЦОГ-2 экспрессируется преимущественно при предраковых изменениях слизистой. Простагландины стимулируют пролиферацию клеток различных линий, полученных из разных отделов ЖКТ. Неудивительно поэтому, что НПВС, как ингибиторы синтеза простагландинов, подавляют пролиферацию злокачественных клеток in vitro и рост опухоли in vivo.При этом избирательные ингибиторы ЦОГ-2 угнетают развитие опухоли в большей степени, чем традиционные НПВС (Gupta RA, Dubois RN. 2001; Waskewich C, Blumenthal RD, Li H, et al., 2002).

Кроме того, повышенная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных клетках приводит к торможению апоптоза (программированной гибели клеток), что также приводит к ненормальному росту ткани и повышает риск малигнизации.

Апоптоз клеток может протекать двумя путями – через посредство активации надсемейства рецепторов гибели клетки, таких как Fas-рецепторы (рецепторы CD95 и ФНО-α) и митохондриальным путем. Лиганды Fas-рецепторов рекруитируют Fas-асоциированный протеин с доменом гибели (death) в составе (FADD). FADD рекруитирует каспазу-8, один из ферментов-протеаз апоптоза, которая активирует другие каспазы (каспазный каскад гибели клетки). В митохондриальном пути ключевым этапом является выделение цитохрома С из митохондрий, которое контролируется семейством bcl-2 протеинов – как антиапоптических (bcl-XL, bc-w), так и проапоптических (bax, bak) (Cummings J, Ward TH, Ranson M, Dive C., 2004). ЦОГ-2-зависимые простагландины снижают скорость программированной гибели клетки путем подавления выделения цитохрома С из митохондрий, влияния на bcl-протеины и ослабления активации каспазы-9 и каспазы-3 (Wang D, Mann JR, Dubois RN. 2005).

В эксперименте показано, что ЦОГ-2 ингибиторы дозозависимым образом замедляют ангиогенез и рост опухоли (Masferrer JL, Koki A, Seibert K., 1999). Также обнаружено, что простагландины PgE₂ и PgI₂, синтезируемые при участии ЦОГ-2, могут усиливать продукцию факторов ангиогенеза раковыми клеткамитолстой кишки. Тем самым эти простагландины стимулируют формирование кровеносных сосудов и рост опухлевых клеток. Активность ЦОГ-1 в эндотелии также играет важную роль в усилении ангиогенеза (Wang D, DuBois RN., 2004; Wang J, Wu K, Bai F, et al., 2006). Таким образом, НПВС подавляют ангиогенез и стимулируют апоптоз клеток путем ингибирования и ЦОГ-2, и ЦОГ-1.

Повышенный уровень ЦОГ-2 обнаружен также при раке легких, молочных желез, желудка и предстательной железы, при аденокарциноматозе поджелудочной железы и раке почек (Sakurai M, Oishi K, Watanabe K., 2005; Harris RE, e.a, 1999; Ristimaki A, e.a, 1997). Поэтому в перспективе возможно применение ЦОГ-2-ингибиторов в качестве средств вспомогательной терапии в лечении и профилактике злокачественных новообразований (Kawamori T, e.a, 1998).

В последние годы появились сообщения о клинических испытаниях новой группы НПВС – оксид азота(NO)-отдающих, или NO-НПВС. Их получают путем присоединения радикала (нитробутила или нитрозотиола) к молекуле традиционного НПВС. В организме происходит медленное выделение оксида азота из таких соединений. Оксид азота (NO) является липофильным и активно диффундирующим в ткани свободным радикалом, который участвует в регуляции разнообразных функций, в том числе вызывает вазодилатацию, снижает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке и снижает опасность тромбообразования. В ЦНС NO служит нейротрансмиттером, выполняет ряд функций, включая функцию памяти. Часть эффектов вегетативной нервной системы опосредована NO-зависимой активацией гуанилатциклазы с последующим ростом уровня цГМФ в клетке-мишени

Фармакокинетика НПВС является весьма важной их характеристикой, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. Препараты этой группы могут вводиться различными путями и выпускаются в разнообразных лекарственных формах. Многие препараты применяются ректально (в свечах) или местно (в гелях и мазях). Не все НПВС можно вводить инъекционно, однако большое количество их выпускается в виде растворов для внутримышечного введения, а ряд препаратов – и для внутривенного введения (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Но наиболее частый и простой путь введения, обычно приемлемый для пациента – прием внутрь. Все НПВС могут применяться энтерально - в капсулах, драже или таблетках. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме может значительно отличаться у отдельных препаратов. Большинство НПВС являются производными слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам, эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам (связываются с белками плазмы более чем на 90%), более активно накапливаются в воспаленной ткани, в слизистой желудка и в его просвете, в печени, корковом слое почек, в крови и костном мозге, но создают низкие концентрации в ЦНС (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Такой характер фармакокинетики играет важную роль для проявления не только противовоспалительных, но и нежелательных, побочных эффектов НПВС. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп (см. раздел «Взаимодействие НПВС с другими лекарственными препаратами»). При снижении уровня альбуминов в крови возрастает свободная (несвязанная) фракция НПВС, что может привести к усилению эффектов НПВС вплоть до токсических. Некислотные производные, нейтральные (парацетамол, целекоксиб) или слабо-щелочные (пиразолоны – метамизол) препараты распределяются в организме достаточно равномерно, за исключением просвета ЖКТ, почек и печени, где они могут накапливаться; в отличие от кислот они не накапливаются в воспаленной ткани, но создают достаточно высокую концентрацию в ЦНС, при этом побочных эффектов в отношении ЖКТ не вызывают или вызывают крайне редко (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Пиразолоны создают относительно высокие концентрации в костном мозге, коже и слизистой полости рта. Время достижения стабильной концентрации НПВС в плазме при постоянном приеме обычно составляет 3-5 периодов полувыведения.

НПВС активно метаболизируются в организме, лишь незначительные количества препаратов выводятся в неизмененном виде. Метаболизм НПВС протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов – диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб - предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью (Венгеровский А.И., 2006). Длительность периода полувыведения (Т₅₀) у разных НПВС может значительно отличаться, от 1-2 ч у ибупрофена, до 35-45 ч у пироксикама. Показатели периода полувыведения препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) также могут быть различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 ч и 8 ч, соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Ряд НПВС являются препаратами безрецептурного отпуска не только в России, но и за рубежом. Свободный отпуск таких средств основан на особенности фармакодинамики (преимущественное, но не селективное ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенностях фармакокинетических характеристик, которые делают их наиболее безопасными препаратами, если они используются в низких дозах и ограниченным (несколько дней) курсом приема. Такие НПВС, как, например, диклофенак и ибупрофен являются весьма активными, но при этом относительно безопасными средствами в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани (эффективный компартмент) и, одновременно, быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, то есть из компартмента возможных побочных эффектов. Поэтому такие препараты лучше подходят для безрецептурного отпуска, чем другие НПВС (Brune K., 2007).

Для снижения риска системных побочных эффектов многие НПВС выпускаются в форме гелей или мазей для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.). Биодоступность и концентрации НПВС в плазме при наружном применении составляют от 5 до 15% от значений, достигаемых при системном ведении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в месте нанесения (в области очага воспаления) создается достаточно высокая концентрация. Ряд работ подтверждают высокую эффективность НПВС при наружном применении как на экспериментальных моделях боли у человека, так и в клинических условиях (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Однако при наружном применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов создаются в дерме, тогда как в мышцах эти концентрации эквивалентны уровню, достигаемому при системном введении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости, но остается неясным, что это - эффект местного проникновения препарата или следствие его попадания в системный кровоток. (Vaile JH, Davis P, 1998) При остеоартрите и ревматоидном артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный (колебания эффективности от 18 до 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в целом достаточно умеренный эффект. Такой разброс может объясняться большими колебаниями уровня кожной абсорбции, а также выраженным плацебо-эффектом препаратов при ревматических заболеваниях.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

Торможение синтеза простагландинов, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений.

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

1) В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза простагландинов,

которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты.

Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии.

2) Препараты могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспептическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие).

Наибольшая опасность - ацетилсалициловая кислота, индометацин, бутадион, пироксикам.

Особенно у больных, входящих в группу риска (гастрит).

В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечно-растворимые лекарственные формы и

пролекарства (сулиндак).

Сулиндак в печени превращается в 2 метаболита, один из которых (сульфит) является активным ингибитором простагландинов.

Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) – аналог простагландина Е₁, входящий в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия).

«Аспириновая астма»

Опасным осложнением терапии НВС является бронхоспазм.

Блокада простагландинов может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа).

Наиболее часто – при назначении аспирина.

Удушье, ринит, крапивница.

Наименьшая опасность - парацетамол.

Отеки

Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования ЦОГ в канальцах почек).

Уже через 4-5 дней после начала приема препаратов.

НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса.

Падение уровня простагландинов способствует задержке натрия и возникновению отеков

Особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой, индометацина

Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается)