Неопиоидные анальгетики

К этой группе болеутоляющих средств относятся различные группы препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы кининогенеза, агонисты α-адренорецепторов, синтетические аналоги лейэнкефалинов и др.

Нестероидные противовоспалительные средства.В эту группу препаратов входят многие ненаркотические анальгетики типа широко известного анальгина, а также менее широко используемые водорастворимые препараты ацетилсалици-ловой кислоты (аспизол, ацелизин и др.). Все они обладают свойствами ингибиторов синтеза ПГ. Наибольшего внимания из НПВС заслуживают ксефокам (лорноксикам), ке-торолак, трометамин, диклофенак и кетонал (кетопрофен), обладающие наиболее выраженным анальгети-ческим действием.

Ксефокам (лорноксикам — «Н и к о м е д», Австрия). Лорноксикам — это новый представитель НПВС, относящийся к группе оксикамов, дает самый мощный обезболивающий эффект, сравни-

мый с таковым опиоидов. Он оказывает как периферическое, так и центральное действие. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза ПГ вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов циклоок-сигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксиге-назы-2 (ЦОГ-2). Угнетение активности циклооксигеназ не вызывает увеличения выработки лейкотрие-нов. Препарат стимулирует выработку эндогенного динорфина и эн-дорфина, что подтверждает наличие у ксефокама центрального анальге-тического эффекта. Лорноксикам не оказывает опиатоподобного действия на ЦНС и поэтому не угнетает дыхания, а также (в отличие от опиоидов) не оказывает отрицательного влияния на ЖКТ.

Анальгетическая активность ксефокама превышает таковую других НПВС, в частности диклофенака и пироксикама.

Нет оснований предполагать возможность возникновения у больных лекарственной зависимости к лор-ноксикаму. Ксефокам — один из наиболее сильных ингибиторов ЦОГ, ИЛ-6 и оксида азота, участвующих в каскадной реакции системного воспаления.

Фармакокинетика.Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. При этом максимальные концентрации достигаются через 1 — 2 ч. Период его полувыведения составляет 4 ч. Порошок ксефокама 8 мг предназначен для приготовления раствора, который вводят внутримышечно или внутривенно. Максимальные концентрации в плазме при внутримышечном введении достигаются примерно через 1/4 ч (15 мин). Абсолютная биодоступность (рассчитанная на основании величины показателя «площадь под кривой концентрации — время») после внутримышечного введения препарата составляет 97 %. Лорноксикам присутствует в плазме в неиз-

менном виде, а также в форме гидро-ксилированного метаболита, который не обладает метаболической активностью. Степень связывания препарата с белками плазмы достигает 99 % и не зависит от концентрации. Препарат полностью метаболизиру-ется и выводится из организма: примерно ^[Л метаболитов экскретирует-ся с мочой и ²/5 — с калом. При повторных введениях в рекомендуемых дозах лорноксикам не аккумулируется в организме больного. У лиц пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и почек значимых изменений фармакокине-тики препарата не обнаружено.

Ксефокам нашел широкое применение в хирургических клиниках, используется главным образом при болевом синдроме в послеоперационном периоде [Лебедева P.С., Ни-кода В.В., 1998]. Имеются сообщения о его успешном применении в качестве основного анальгетика при трансвенозном хирургическом лечении наджелудочковых тахиаритмий [Малышев В.Д., Жданов A.M., Свиридов С.В. и др., 2001].

Показания к применению: умеренный или выраженный болевой синдром, терапия послеоперационной боли.

Дозировка и способ применения. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед использованием путем растворения содержимого одного флакона (8 мг порошка ксе-фокама) водой для инъекций (2 мл). После приготовления раствора иглу заменяют. Раствор может быть введен внутримышечно (длинной иглой) или внутривенно. Продолжительность внутривенного введения должна составлять не менее 15 с, внутримышечного — не менее 5 с. Начальная доза составляет 8 мг. При недостаточном обезболивающем эффекте дозы 8 мг можно дополнительно ввести такую же дозу. Поддерживающая терапия: по 8 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза не более 16 мг.

Пожилым больным (старше 65 лет, масса тела 50 кг), перенесшим обширные оперативные вмешательства, рекомендуется вводить меньшие дозы ксефокама. Суммарная суточная доза не должна превышать 8 мг.

Ксефокам нельзя вводить(!) больным:

• страдающим аллергией к данному препарату или имеющим в анамнезе гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другому НПВС;

• с геморрагическим диатезом или нарушениями свертываемости крови;

• с активной пептической язвой или имеющим в анамнезе рецидивирующие пептические язвы;

• с выраженными нарушениями функции печени и почек;

• с гиповолемией;

• с подтвержденным или предполагаемым цереброваскулярным кровотечением;

• беременным и кормящим женщинам;

• в детском и юношеском возрасте до 18 лет.

С особой осторожностью ксефо-кам может быть применен у больных бронхиальной астмой, аллергическим насморком, полипозом ели- ι£ зистой оболочки носа. Этот пре- Jf парат несовместим с приемом алко- ί голя («Никомед»). ρ

Кеторолактрометамин, или кетродол («Deva Holding AS», Турция) — нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий мощной анальгетичес-кой, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Является ингибитором простагландин-синтетазы. По силе анальгетическо-го эффекта превосходит все НПВС, за исключением ксефокама. Начало обезболивающего действия начинается через 30 мин после внутримышечного введения, а его максимальный уровень достигается через 1— 2 ч. Продолжительность аналгезии

около 6 ч. Суточная доза не должна превышать 90 мг. Противопоказан при бронхиальной астме, гиповоле-мии, язвенной болезни желудка, ги-покоагуляции и опасности геморрагии, заболеваниях печени и почек, сопровождающихся нарушением их функции. Из побочных эффектов чаще всего могут наблюдаться сонливость, боли в месте инъекции, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головокружение, вазодилата-ция, диспепсия. В последние годы препарат стал широко применяться для послеоперационного обезболивания с хорошим эффектом, но имеет ограничения из-за перечисленных побочных свойств.

К е т о н а л (кетопрофен, «Lek») — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), производное пропионовой кислоты. Оказывает также болеутоляющее и жаропонижающее действие, подавляет агрегацию тромбоцитов. Воздействуя на цикло- и липооксигеназное звено метаболизма арахидоновой кислоты, кетопрофен ингибирует синтез ПГ, лейкотриенов и тром-боксанов. Как и ксефокам, дает центральный и периферический анализирующий эффект, обладает мощной антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосо-мальные мембраны, вызывает значительное торможение активности нейтрофилов. Применяется главным образом для купирования болевых синдромов различного гене-за: послеоперационной, травматической боли, болевых синдромов в хирургической, гинекологической, неврологической и онкологической практике.

В практике ИТ кетонал чаще всего используется в виде инфузий и для приема препарата внутрь. Таблетки форте содержат 100 мг, таблетки ретард — 150 мг кетопрофена, в 1 ампуле — 100 мг кетопрофена в 2 мл растворителя.

Время достижения максимальной концентрации в плазме при приеме

внутрь 1—2 ч, при парентеральном введении — 15—30 мин.

Для кратковременной инфузий 100—200 мг препарата растворяют в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят в течение 0,5—1 ч каждые 8 ч. Для длительной инфузий 100—200 мг кетопрофена растворяют в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение суток, меняя флаконы каждые 8 ч.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к кетопрофену и салицилатам. Как и при применении других НПВС, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с язвенными заболеваниями ЖКТ в анамнезе, почечной и печеночной недостаточностью, а также получавших кумариновые антикоагулянты. При одновременном назначении кетопрофена и петлевых диуретиков нефротоксическое действие обоих препаратов усиливается. Кетонал может применяться в комбинации с анальгетиками центрального действия. Для комбинированного применения препарат смешивают с морфином в одном флаконе (морфин 10 мг, кетопрофен 100—200 мг), растворяют в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или раствора Рингера и вводят в течение 8 ч. При внутримышечном введении стандартная дозировка — 1—2 инъекции в сутки.

Диклофенак (диклонат П, диклоран, вольтарен и др.) обладает выраженным противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию тромбоцитов. Механизм действия связан с подавлением синтеза ПГ E. Анальгетический эффект наступает в течение 15—30 мин после внутримышечного введения. Является ненаркотическим анальгети-ческим средством длительного действия (12—24 ч).

Ингибиторы кининогенеза.К о н-т ρ и к а л (трасилол, апротинин,

гордокс и др.) представляет собой инактиватор калликреина — предшественника кининов, образующихся у здорового человека в незначительных количествах, необходимых для осуществления регуляции ряда физиологических функций.

Контрикал и другие ингибиторы кининогенеза препятствуют развитию отека и боли, улучшают капиллярный кровоток и являются эффективным средством лечения операционной кровопотери, поскольку активируют процесс коагуляции и препятствуют фибринолизу. Важными при больших хирургических операциях являются противошоковые свойства контрикала, проявляющиеся поддержанием органного кровотока, уменьшением интерсти-циального отека, т.е. контрикал тормозит развитие так называемых шоковых органов при различных видах шока — геморрагического, токсического и травматического.

Учитывая многочисленные полезные свойства ингибиторов кининогенеза, следует считать целесообразным их использование как компонента интра- и послеоперационного обезболивания в ИТ при больших хирургических операциях для предотвращения серьезных нарушений гомеостаза, связанных с операционной травмой, избыточным кинино-образованием и кровопотерей [Оси-поваН.А. и др., 1997].

Агонисты а-адренорецепторов.Клонидин (клофелин, Clophe-Hn, Hemiton, Catapresan) является производным имидазолина и относится к антигипертензивным средствам. Механизм действия клониди-на преимущественно обусловлен активацией центральных адренерги-ческих α-рецепторов. Клофелин при внутривенном введении проявляет собственную анальгетическую активность. Выявлен хороший потенцирующий эффект клофелина при сочетании с фентанилом и ка-липсолом. Экспериментальные исследования показали, что клофелин

значительно потенцирует анальге-тический эффект опиатов и общих анестетиков, а также устраняет ге-модинамические реакции при боли, не поддающейся действию общих анестетиков и анальгетиков. Благодаря этим ценным свойствам клофелин успешно используется в качестве компонента общей анестезии и для послеоперационного обезболивания [Михайлович В.А., Игнатов H.Д., 1990]. Работами этих авторов показано, что клофелин стабилизирует течение общей анестезии, позволяет полностью устранить стрессовые реакции кровообращения на операционную травму, в том числе у больных с сопутствующей артериальной гипертензией, снижает потребность в наркотических анальгетиках во время и после операции. Вместе с тем этот препарат, являющийся антигипертензивным и ваготропным средством, может приводить к депрессии кровообращения (гипотензия, брадикардия). Поэтому важным условием является определение конкретных показаний и противопоказаний к включению его в схему послеоперационного обезболивания.

В настоящее время имеется много публикаций как о местном применении клонидина при основных видах регионарных блокад, так и о системном использовании для пре-медикации или в качестве компонента анестезиологического пособия. При этом следует учесть, что путь введения этого препарата (пероральный, внутривенный, внутримышечный, эпидуральный, ин-тратекальный) зависит и от фармакологических предписаний соответствующей страны. В настоящее время в Российской Федерации не получено разрешение фармакологического комитета на эпидураль-ное и интратекальное введение препарата.

При назначении клонидина следует учитывать неизбежность его многостороннего действия, связан-

Таблица 43.1. Купирование острого болевого синдрома в послеоперационном периоде

ного со стимуляцией α-рецепторов, в том числе центральные эффекты а₂-агонистов (седация, сон, усиление воздействия анестетиков).

Синтетические аналоги лейэнке-фалинов.Даларгин — отечественный препарат, синтезированный в 1978 г. в лаборатории пептидов ВКНЦ АМН СССР. Эндогенные опиатные пептиды — энкефалины и эндорфины — обладают морфино-подобным анализирующим свойством. Эти пептиды способны функционировать в качестве нейромеди-аторов и нейромодуляторов, участвуют в осуществлении многих функций, в том числе в реакциях на стресс. Синтетический аналог лей-энкефалинов — даларгин оказывает антистрессовое действие, ему присущи свойства, относящиеся к препаратам-протекторам. Клинические исследования показали целесообразность послеоперационного обезболивания на основе даларгина, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [Сластников С.В., 1995; Малышев В.Д. и др., 1996].