Фармакокинетика.

Абсорбция. Жирорастворимый витамин A поступает в ЖКТ растворенным в жирах. Внутрь его назначают в виде масляных растворов эфиров ретинола и уксусной или пальмитиновой кислот. Под действием гидралаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника высвобождается свободный ретинол, который поступает в клетки эпителия кишечника, где снова превращается в эфир пальмитиновой кислоты и поступает в кровь. Для всасывания витамина необходимы желчь и пища, содержащая масла. Биодоступность витамина A составляет около 12 %. У новорожденных до 6 месяцев активность гидралаз низкая, и значительная часть поступающего с пищей ретинола не усваивается. При внутримышечном введении всасывается только ретинола ацетат.

Распределение и связь с белками. Не связанный с белком витамин A токсичен. В крови ретинол связывается с липопротеидами. Он активно захватывается печенью, где депонируется в виде эфира пальмитиновой кислоты (95–96%) и в свободном состоянии (4–5%). Депо витамина принято считать достаточным, если оно у новорожденного превышает 20 мкг/г ткани печени, а у взрослого – 270 мкг/г. В дальнейшем в результате гидролиза из эфира высвобождается свободный ретинол, который транспортируется с использованием специального носителя – ретинолсвязывающего белка (РСБ). Комплекс ретиноид–РСБ поступает в кровь, где связывается еще с одним белком – транстеритином. Высокая молекулярная масса образовавшегося комплекса (76000) не допускает потери витамина через почки; в ткани он поступает по мере необходимости. Снижение плазменного уровня витамина A менее 100 мкг/л свидетельствует о гиповитаминозе. При заболеваниях печени, токсикозе беременных гидролиз эфира ретинола в гепатоцитах нарушается, что может вести к гиповитаминозу даже при достаточном печеночном депо. Кроме нарушения функции печени, синтез РСБ снижается при дефиците цинка и витамина А. При нефропатиях повышается проницаемость почечного эпителия для белковых молекул и РСБ теряется с мочой.

К плоду витамин A поступает через плаценту и депонируется в печени. Его запасов у доношенного ребенка хватает на 2–3 месяца. Концентрация ретинола в грудном молоке составляет около 500 мкг/л, что при потреблении 750 мл материнского молока обеспечивает ребенку потреблеение до 375 мкг ретинола.

Метаболизм и элиминация. Витамин A метаболизируется в печени. Неактивные метаболиты выводятся почками, кишечником, легкими. Небольшая часть активного препарата подвергается повторному всасыванию (энтеро-гепатическая циркуляция). Элиминация витамина A происходит медленно: за 21 день выводится около 34% полученной дозы. Медленное выведение служит основой его кумуляции.

Часть ретинола окисляется до ретиноевой кислоты, что происходит преимущественно в коже, где есть специальный связывающий белок. В плазме концентрация ретиноевой кислоты в 150 раз ниже, чем ретинола; она не депонируется в печени и экскретируется почками.

Передозировка.

Гипервитаминоз развивается при длительном приеме доз, превышающих суточную потребность. При этом нарушается нормальное функционирование клеточных и субклеточных мембран, активируется перекисное окисление липидов, возрастает синтез гепарина; повреждаются органы и ткани. Увеличивается секреция цереброспинальной жидкости и повышается внутричерепное давление. Пациенты жалуются на головную боль, головокружение, сонливость, вялость. Появляются тошнота, рвота, другие симптомы менингизма, субфебрильная лихорадка, артериальная гипотензия, тахикардия, нарушения зрения, функции печени (желтуха, гипопротеинемия). Развиваются жировая дистрофия печени; гиперазотемия, геморрагичский синдром. Вследствие повышения активности остеокластов происходит рассасывание костной ткани, появляются гиперкальциемия, боли и припухлость по ходу костей. Отмечаются сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос.

Для лечения гипервитаминоза назначают глюкокортикоиды, ускоряющие биотрансформацию ретинола, стабилизирующие клеточные мембраны. Снижение внутричерепного давления достигается введением маннитола.

Лекарственные взаимодействия. Уменьшение абсорбции витамина A в ЖКТ наблюдается при его одновременном приеме с нитритами, холестирамином, активированным углем, антацидами. Не совместим с антибиотиками тетрациклинового ряда.

Витамин Е усиливает всасывание ретинола в кишечнике, замедляет его метаболизм, способствует сохранению в активной форме и увеличению концентрации витамина A в крови.

Салицилаты и ГКС уменьшают риск развития побочных эффектов.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к препарату,

- I триместр беременности,

- хронический панкреатит,

- желчнокаменная болезнь.

С особой осторожностью витамин A следует применять у пациентов групп риска и при этом тщательно контролировать состояние пациентов.

Ретиноиды в дозах, превышающих физиологические, нарушают нормальное развитие плода, поэтому во II и III триместрах беременности прием витамин A и пищевых добавок, содержащих его, допустим только по рекомендации врача. Тератогенный эффект сохраняется длительное время после курса лечения, вследствие чего планировать беременность рекомендуется через 6–12 месяцев после его окончания.

У пациентов с заболеваниями почек, тяжелой сердечной недостаточностью нарушается метаболизм и элиминация витамина, что требует коррекции доз и тщательного мониторирования развития побочных действий.

При местном применении в полости рта часть препарата проглатывается, при этом возможно развитие системных эффектов.

Назначение и дозировка.При авитаминозах легкой и средней степени тяжести доза для взрослых составляет 33000 МЕ /сутки, для детей старше 7 лет 5000 МЕ/сутки, до года – 2500 МЕ через день, от года до 7 лет – 2500 ЕД/сутки внутрь; при гемералопии, ксерофтальмии, пигментном ретините взрослым назначают до 50000–100000 МЕ/сутки, детям – 1000–5000 МЕ/сутки; при поражениях кожи взрослым – 50000–100000 МЕ/сутки, детям – 5000–10000–20000 МЕ/сутки. Масляные растворы витамина и растительные масла, содержащие каротин применяют местно, смазывая слизистую 5 – 6 раз в сутки.

Выпускается в драже (ацетат или пальмитат) по 3300 МЕ, таблетках покрытых оболочкой (ацетат или пальмитат) по 33000 МЕ, капсулах по 3300, 5000, 33000, 100000 МЕ, масляном растворе (ацетат или пальмитат) по 30000, 100000, 250000 МЕ/мл во флаконах и флаконах-капельницах темного стекла по 10, 15, 30, 50 мл, и в виде масляного раствора (ацетат) по 25000, 50000 и 100000 МЕ/мл (ампулы).

ВИТАМИН D – объединенное название группы кальциферолов (см. табл. 1), обладающих антирахитическим действием. Имеющие значение для человека эргокальциферол (витамин D₂) и колекальциферол (витамин D₃) образуются при ультрафиолетовом облучении кожи: первый – из эргостерина (находится в наземных растениях, морских водорослях, фито- и зоопланктононе и попадает в организм человека с пищей, в том числе с рыбой), второй – из 7-дегидрохолестерола. На этот процесс влияют сезон, время суток, пигментация кожи (для синтеза равного количества витамина черная кожа требует в 10 раз более длительного облучения, чем белая).

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.Самая важная физиологическая функция витамина D – стимуляция кишечного всасывания кальция и фосфатов и влияние на накопление этих ионов в костях.

После взаимодействия со специфическими внутриклеточными рецепторами активные метаболиты витаминов D₂ и D₃ проникают в клеточное ядро, где активируют синтез специфических и неспецифических белков, участвующих в процессе обмена кальция и фосфора. Витамин D необходим для:

- транспорта кальция и фосфатов через клетки слизистой оболочки кишечника и почечных канальнцев, а также захвата кальция из крови и его отложения в зонах роста (участие в синтезе специфических белков и щелочных фосфатаз, влияние на состав и функцию клеточных мембран);

- связывания избытка кальция в клетках слизистой оболочки кишечника и их защиты от его повреждающего действия (участие в синтезе специфических белков);

- оссификации (участие в синтезе остеокальцинина, служащего матрицей для оссификации);

- синтеза коллагена, в который происходит отложение фосфорнокальциевых солей;

- поддержания нормального уровня кальция и фосфатов в крови: при гипокальциемиии кальцитриол активизирует не только всасывание кальция из кишечника, но и резорбцию костей – при гипокальциемии и гипофосфатемии прекращается кальцификация костей (то есть эффект витамина D зависит от адекватного снабжения организма кальцием и фосфором).

Витамин D так же:

- увеличивает реабсорбцию натрия, аминокислот, цитратов, карнитина;

- активирует процессы дифференцировки и пролиферации хондроцитов и остеобластов костей;

- расщепляет фосфолипиды, препятствующие менерализации органической матрицы кости (активируя фосфолипазу остеобластов и хондроцитов);

- принимает участие в синтезе тиреотропного гормона, интерлейкина1, тормозит продукцию гамма-глобулинов, интерлейкина2, увеличивает фагоцитарную активность макрофагов, активирует дифференцировку и тормозит пролиферацию недефференцированных клеток.