Органические нитраты

Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Применение нитроглицерина (НГ) для лечения приступов стенокардии начато с 1879 года. На сегодня используют три препарата из группы органических нитратов - тринитрата глицерина или НГ, изосорбида динитрат, и изосорбида мононитрат. Последний является естественным активным метаболитом изосорбида динитрата. Все препараты из группы органических нитратов имеют одинаковый механизм действия и относятся к эндотелий-независимым вазодилататорам. Антиангинальный эффект нитратов реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождения оксида азота (N0) - вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимого релаксирующего фактора. N0 активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который имеет свойство расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозозависимый характер. Первоочередно, даже при применении низких доз, нитропрепараты вызывают расширение сосудов венозного русла. Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Уменьшение притока крови к сердцу за счет указанного механизма ведет к уменьшению давления в камерах сердца, в частности конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению систолического напряжения его стенок, вследствие чего потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах, что имеет важное значение для больных с ИБС. При применении больших доз препараты оказывают влияние преимущественно на крупные артерии. В механизме действия нитратов важна вазодилатация коронарных артерий и предотвращение развития вазоспазма. Нитраты перераспределяют коронарный кровоток в ишемизированных отделах миокарда. Селективная дилатация именно крупных коронарных артерий является чрезвычайно важным фактором оптимизации мюкардиального кровотока в ишемизированных зонах, поскольку малые / резистивные сосуды в этих регионах и так уже максимально расширены благодаря аденозин-опосредованным компенсаторным механизмам ауторегуляции. Указанное влияние нитратов на коронарное русло отличается от действия других вазодилататоров, например, дипиридамола. Последний расслабляет как крупные, так и малые сосуды, препятствует ауторегуляторным механизмам устранения ишемии, и перераспределяет коронарный кровоток в неишемизованные области, благодаря чему возможно возникновение так называемого феномена «обкрадывания». Органические нитраты снижают артериальное давление. При применении низких доз, когда максимальный эффект связан с венодилатацией и снижением преднагрузки, гипотензивный эффект объясняют перераспределением циркулирующего объема крови, тогда как высокие дозы вызывают непосредственную артериальную вазодилатацию, что приводит к снижению системного периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, пост-нагрузки.

Несмотря на универсальность фармакологического механизма действия органических нитратов, между различными препаратами этой группы существуют существенные различия. Фармакологические особенности касаются как отдельных средств, так и различных лекарственных форм нитратов. К важнейшим фармакологическим характеристикам указанных препаратов относятся биодоступность (% активного действующего средства, которое попадает в системный кровоток) и период полувыведения. НГ, липофильное вещество, имеет очень короткий период полувыведения (1,0 - 4,4 минуты), и характеризуется широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из ЖКТ, поскольку подвергается активному первичному печеночному метаболизму. Поэтому чаще используют сублингвально/буккальные формы НГ, в которых препарат быстро и практически полностью абсорбируется слизистой оболочкой ротовой полости, минуя печень. Отсутствие активного печеночного метаболизма обеспечивает быстрый рост эффективной концентрации препарата в крови. НГ назначают в виде сублингвальных таблеток, желатиновых капсул или аэрозолей. НГ разрушается от соприкосновения с воздухом, поэтому открытая упаковка с таблетками не может храниться более 30 дней. Срок хранения НГ в виде аэрозоля более длительный. Существует НГ в трасдермальних лекарственных формах (пластыри, диски). Такие средства обеспечивают действие, время которого может регулировать сам пациент. Изосорбид динитрат после абсорбции из ЖКТ подвергается активному печеночному метаболизму. Его основными метаболитами являются изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат, последний, вероятно, имеет самую высокую фармакологическую активность. Период полувыведения изосорбида динитрата составляет 1,1 – 1,3 часа, биодоступность 20-25% при приеме внутрь и до 59% при сублингвальном приеме. Как правило, изосорбид динитрат назначается 2-4 раза в день. Гидрофильный изосорбид-5-мононитрат имеет самый длинный среди нитратов время действия (период полувыведения 4,1 - 4,9 ч) и высокую биодоступность, до 90-100% при пероральном применении. Препарат имеет несколько лекарственных форм, некоторые из них рассчитаны на назначение один раз в сутки.

В зависимости от указанных фармакологических характеристик короткодействующие формы нитратов показаны для быстрого устранения приступов стенокардии, тогда как препараты длительного действия используют для профилактики их возникновения. Количественные показатели по потребности в НГ могут служить простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других препаратов.

Нитраты применяют для лечения практически всех форм ИБС, в том числе стабильной и вазоспастической стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная эффективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинальных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После их приема значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, включая продолжительность нагрузки до появления стенокардии и/или ишемических изменений на ЭКГ. По данным литературы, только 10% больных со стабильной стенокардией не реагируют на терапию нитратами, и еще у 10% - развиваются побочные реакции. В целом, антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения соответствует эффективности других антиангинальных средств (бета-блокаторов, антагонистов кальция). Позиция относительно использования нитратов в качестве симптоматической терапии приступов стенокардии нашла отражение в отечественных и международных рекомендациях по лечению ИБС. Убедительных доказательств положительного влияния нитратов на смертность/выживаемость пациентов и течение заболевания как при острых, так и при хронических формах ИБС в настоящее время нет. Отсутствие достоверной информации о прогностическом влиянии нитратов связана не только с противоречивыми результатами имеющихся клинических исследований, но и с тем, что до сих пор не проведены рандомизированные проспективные исследования по объективизации такого воздействия, в частности для больных со стабильной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологические функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтных свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротическое действия NО. В экспериментах нитраты нормализовали эндотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидации ЛПНП.

Противопоказаниями к назначению нитратов являются повышенная чувствительность к ним, шок, острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка; артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.),токсический отек легких, кровоизлияние в мозг или недавно перенесенная черепно-мозговая травма (возможно повышение давления спинномозговой жидкости), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия.

Относительными противопоказаниями к назначению нитратов считают обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию и выраженный аортальный стеноз. Вместе с тем, при появлении у таких больных синдрома стенокардии НГ может быть полезным для его устранения. Отсутствие доказательств положительного влияния на прогноз ИБС и течение заболевания делает нецелесообразным применение нитратов у больных без стенокардии. По этой же причине нет оснований назначать нитраты больным с подозрением или факторами риска ИБС.

Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при, как минимум, 24-часовом перерыве после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, снижающими артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналин, мезатон), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропин). Фенобарбитал активирует печеночный метаболизм нитратов, что может значительно уменьшить биодоступность пероральных лекарственных форм.

Одной из основных проблем, связанных с длительным применением нитратов, считают развитие толерантности к ним. Под толерантностью к нитратам понимают снижение клинической эффективности препарата при регулярном его применении. Сведения о том, что эффективность нитратов может со временем уменьшаться, появились еще в конце XIX века, когда нитраты только начали использовать в клинической практике. Однако долгое время высказывались сомнения о клиническом значении этого феномена. Сегодня очевидно, что регулярная терапия нитратами в ряде случаев сопровождается ослаблением или полным исчезновением их гемодинамических эффектов и клинического действия. Механизм этого явления остается до конца не определенным. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности за счет снижения концентрации сульфгидрильных (SH) радикалов, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышения внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента, образования свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Развитие толерантности к нитратам в значительной мере варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг - 4 раза в сутки в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10-15% больных со стабильной стенокардией. У 60-70% пациентов - эффективность лекарств существенно уменьшается, а у 10-15% больных действие препарата остается стабильным. Для предотвращения развития толерантности рекомендуется режим назначения нитратов с обязательным «свободным от нитратов» промежутком времени в течение суток. Считают, что вполне достаточно для предупреждения развития толерантности будет «безнитратный» период в 8-12 часов в сутки при условии постоянного приема нитропрепаратов.

Для нитратов характерны дозозависимые побочные реакции, связанные с вазодилатацией. Чаще всего это головная боль, покраснение лица, головокружение. У некоторых больных головная боль носит выраженный характер и является основной причиной отказа от приема препаратов. В отдельных случаях головная боль носит преходящий характер и исчезает, несмотря на продолжение терапии, антиангинальный эффект при этом сохраняется. Возможны ортостатическая гипотензия и рефлекторная активация симпатической нервной системы с тахикардией и появлением «парадоксальной» стенокардии. Редко прием нитратов сопровождался развитием пресинкопальных и синкопальных состояний.