Статины

Ø Природные: Ловастатин (Мевакор), Правастатин (Липостат) Симвастатин (Зокор).

Ø Синтетические:

I поколение: Флувастатин (Лескол, Лескол форте).

II поколение: Аторвастатин (Липримар).

III поколение: Розувастатин (Крестор), Питавастатин (Нисвастатин).

Ø Комбинированные препараты: Виторин (Симвастатин + Эзетемиб), Кадует (Аторвастатин + Амлодипин), Адвикор (Ловастатин + Ниацин).

Фармакодинамика. Статины являются продуктами жизнедеятельности грибкового микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков – монокалины. Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина - З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы). Статины, ингибируя активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина.

В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к значи-тельному уменьшению в крови ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно происходит умеренное снижение липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ)

Фн - фосфат неорганический; С₅ - изопентенилпирофосфат; С₁₅ - фарнезилпирофосфат

Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина (↓хол и ↓ТГ). Следует отметить, что под влиянием статинов не происходит в организме потенциально токсичных стеролов (изопентинилина, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, легко метаболизируется обратно в ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях организма.

При этом следует отметить, что снижение уровня общего холестерина всего на 1 % приводит к уменьшению риска развития сосудистых катастроф (ИБС, инсультов) на 2 %. Известен также другой важный эффект статинов – повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, подавление окислительных процессов.

Фармакокинетика. Статины назначают внутрь (до или после еды) в вечернее время, т.к. максимальный синтез холестерина в печени происходит именно ночью. Все препараты (особенно флувастатин) хорошо всасываются и активно (70%) захватываются печенью при первом прохождении. Это важно, т.к. все статины (флувастатина) неактивны - являются пролекарством, а в печени они превращаются в активные вещества. Только 5% от введенной перорально дозы достигают кровотока в виде активной формы (где она на 95% связана с белками крови), большая же часть остается в печени, где главным образом и оказывает свое действие. Максимальная концентрация препаратов в крови возникает примерно через 1,5 часа. Гипохолестеринемический эффект развивается через 3 дня-2 недели после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект возникает в основном через 4 недели. Статины назначают 1 раз в сутки (исключение: флувастатин- 2 раза в сутки). Элиминация осуществляется главным образом печенью. При ХПН коррекциядозы не требуется.

С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Для синтетических препаратов II-III поколений данная рекомендация не является обязательной. Некоторые сведения по назначению препаратов представлены в табл. 2.

Таблица 2.Рекомендуемыедозы и кратность назначения статинов при ишемической болезни сердца

Примечание:* - при назначении розувастатина представителям азиатской расы его концентрации в плазме крови превышают таковые в крови европеоидов в два раза, поэтому у таких больных доза препарата должна быть снижена.

Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. В табл. 3. приведены дозы статинов, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП на 20-55%. Величина относительного (в процентах) уменьшения этого уровня не зависит от исходного значения показателя, но зависит отдозы препарата.

Таблица 3.Дозы статинов, требующиеся для снижения уровня холестерина ЛПНП на заданную величину от исходного

Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается наибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при семейной гиперхолестеринемии.

Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечно-сосудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина.

Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безопасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин (впрочем, как и правастатин) метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Для флувастатина создана форма с замедленным высвобождением препарата (Лескол форте), которая позволяет избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови.

Синтетические статины I-II поколений снижают уровень ХС ЛИНИ в среднем на 30-35%, в то время как препараты III поколения (розувастатин и питавастатин) способны уменьшать этот показатель до 50-65% от исходного уровня, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек. Некоторые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.

Таблица 4.Некоторые показания к назначению статинов (Корзун А. И. идр.,2004)

Помимо основного гиполипидемического действия, статинам присущ ряд дополнительных (плейотропных эффектов), благодаря которым улучшается морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных с атеросклерозом. Существование плейотропных эффектов объясняют не только блокадой ГМТ-КоА-редуктазы, в результате чего уменьшается образование продуктов метаболизма мевалоната (семейство изопреноидов), которые вовлечены в процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, апоптоза клеток, экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы. Это позволяет статинам уменьшать уровень провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей (TNF) а, интерлейкина-1 (ΙL-1), ΙL-6, предотвращать окислительную модификацию липопротеидов, повышать уровень эндогенных антиоксидантов.

Имеются данные о противодействии статинов эффектам ангиотензина II. Кроме того, уменьшается уровень фибриногена, ингибитора активатора плазминогена I, снижается вязкость крови (частично за счет уменьшения содержания холестерина в фосфолипидах мембран тромбоцитов).

Статины способны ингибировать пролиферацию клеток, индуцируемую тромбоцитарным фактором роста в ответ на повреждение эндотелия различными агентами. Способность к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток наиболее выражена у симвастатина и флувастатина, а наименее - у правастатина.

Благоприятные результаты лечения статинами также могут быть связаны со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их размеров (только аторвастатин и розувастатин) и способности к разрыву, а также с устранением под влиянием препаратов эндотелиальной дисфункции.

Если положительные эффекты статинов, обусловленные собственно гипохолестеринемическим действием, развиваются относительно медленно (иногда до 3-5 лет), то плейотропные эффекты реализуются достаточно быстро (от нескольких дней до нескольких месяцев).

Новым направлением стало создание комбинированных препаратов. Применение в таких рецептурах двух гиполипидемических средств позволяет достичь выраженного потенцирующего эффекта не только в плане снижения общего холестерина или ЛПНП (виторин), но и значительно повысить уровень ЛПВП (адвикор).

Все статины, в целом, хорошо переносятся.

Нежелательные эффекты. Гепатотоксичность. Рабдомиолиз («расплавление» мышц), миозит, мышечная слабость (постоянный контроль КФК! крови). Импотенция. Диспепсический синдром. Тромбоцитопения, анемия. Кожные высыпания, фотосенсибилизация. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз. При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить.

Статины увеличивают продолжительность жизни на 0,2 года из каждого непрожитого года.

Никотиновая кислота. (Витамин В₃, витамин РР, Ниацин, Эндурацин)

Комбинированные препараты:

• Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант).

• Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин).

Никотиновая кислота (ниацин) входит в состав НАД и НАДФ, которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в тканевом дыхании и метаболических процессах, тормозит цАМФ (активатор триглицеридной липазы) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП, из которых синтезируются опасные атерогенные липопротеины – ЛПНП (↓ СЖК, ↓ ТГ, ↓ ЛПНП) и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушение ЛПВП.

Фармакодинамика. Препарат и как следствие уменьшает высвобождение свободных жирных кислот, понижает образование ТГ и их включение в ЛПОНП.

При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4,5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема. Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0,25-0,3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив.

В значительной мере недостатки, присущие никотиновой кислоте, снижены у эндурацина, представляющего собой никотиновую кислоту, нанесенную на восковую матрицу. Эта лекарственная форма позволяет длительно поддерживать достаточно высокие концентрации действующего вещества в крови, поэтому доза обычно не превышает 1,5 г/сут. Препарат назначают в первую неделю по 500 мг 1 раз в сутки; вторую неделю - по 500 мг 2 раза в сутки и с третьей недели по 500 мг 3 раза в сутки.

По сравнению со статинами, никотиновая кислота оказывает менее выраженное действие на общий холестерин и холестерин в ЛПНП, однако более эффективно снижает уровень ТГ и повышает холестерин в ЛПВП. Поэтому более эффективна при ↑ ТГ (IIв, III, IV типы) и менее эффективно при IIа.

Фармакологиеские эффекты.

- Регулирует тканевое дыхание; синтез белков, жиров; рапад гликогена;

- Обеспечивает переход транс-формы ретинола в цис-форму, которая идет на синтез родопсина;

- Повышает активность фибринолитической системы и уменьшает агрегацию тромбоцитов (↓образования тромбоксана А₂);

- Уменьшает синтез ЛПОНП и ↑ включение холестерина в ЛПВП;

- Стимулрует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов.

Фармакокинетика. Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) вводят парентерально и per os. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в верхних отделах ДПК. Поэтому при воспалительных заболеваниях зоны всасывания может быть нарушен процесс ее транспортировки. Биотрансформация осуществляется в печени с образованием ее метаболитов. Элиминация никотиновой кислоты в основном с мочой в неизмененном виде. Необходимо отметить, что никотиновая кислота может синтезироваться печенью и эритроцитами из триптофана при обязательном участии вит. В₂ и В₆.

Нежелательные эффекты. Многие осложнения являются результатом высвобождения гистамина и активации системы кининов: падение АД, головокружение, покраснение кожи, крапивница, кожный зуд, увеличение секреции желудочного сока, сильное жжение при мочеиспускании. При этом никотинамид этих эффектов не вызывает. При длительном применениииили передозировке никотиновой кислоты может быть: диарея, анорексия, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ, нарушение фукции печени, мерцательная аритмия.

Показания. Гиповитаминоз В₃. Пеллагра (нарушение функции ЦНС, нарушение моторной функции ЖКТ - диарея или запоры, сухость кожи и слизистых- дерматит, глоссит, стоматит). Атеросклероз. (назначают в очень больших дозах – 3-9 г/сут, в норме потребность организма в витамине 30 мг/сут). Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, спазмы желче-и мочевыводящих путей (никотинамид не назначают). Тромбозы. Профилактика диабета 1 типа (используют никотинамид).

Анионообменные смолы или секвестранты желчных кислот и средства, подавляющие абсорбцию холестерина в кишечнике:

I поколение:

• Холестирамин (Вазозан).

• Колестипол (Холестипол).

• Хьюаровая смола (Гуарем).

II поколение:

• Колесевелам (Велхол).

• Колестимид (Холебин).

Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике.

Фармакодинамика. Данные препараты не всасываются из ЖКТ. Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией.

Таблица 5.Рекомендуемыедозы и кратность назначения секвестрантов желчных кислот

Липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина, небольшое снижение ТГ. Наиболее эффективны при IIа типе гиперлипидемий. Снижение уровня общего холестерина для этих препаратов (при длительном применении) составляет в среднем 13%. Содержание ЛПНП уменьшается на 12-19% в средних терапевтических дозах и может достигать 25% в максимальных дозах уже через 1-2 недели. Однако высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. УровеньЛПВП возрастает на 3-8%.

Нежелательные эффекты. Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Диспепсический синдром (запоры, образование каловых камней, тошнота, метеоризм); стеаторея, нарушающая всасывание жирорастворимых витаминов, особенно витамина К. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы препаратов. При длительном регулярном приеме эффект препаратов снижается.

Показания.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Данные препараты имеют своеобразный вкус, консистенцию, поэтому их рекомендуют запивать соками, сиропами, молоком. Применяют при первичной гиперхолестеринемии 2-3 р/сут, терапевтический эффект возникает примерно через 1 месяц.

Фибраты 3 поколения

В основу их деления на поколения положены фармакокинетические особенности, эффективность применения и частота возникновения осложнений.

I поколение: • Клофибрат (Мисклерон).

II поколение: • Гемфиброзил (Гевилон).• Безафибрат (Безамидин).

III поколение: • Фенофибрат (Липантил). • Ципрофибрат (Липанор).

К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемическиесредства, понижающие в крови преимущественно уровень триглицеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами.

Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор активируемых ядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Дополнительно PPARa-рецепторы, вероятно, регулируют экспрессию генов, влияющих на обновление моноцитов, адгезию и образование пенистых клеток.

Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов.

Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается (особенно на фоне выраженной триглицеринемии при лечении клофибратом или гемфиброзилом) или же снижается (при терапии фенофибратом, безафибратом или ципрофибратом).

Основной эффект фибратов состоит в ↓ТГ и ЛПОНП плазмы, а также уменьшении образования из них ЛПНП.

Фармакокинетика. Изучена недостаточно. Фибраты хорошо абсорбируются из кишечника и появляются в крови деэстерифицированном виде. Фибраты являются пролекарством, превращаются в активную субстанцию в кишечнике, печени, почках. Максимальная концентрация в крови в зависимости от препарата возникает от 1,5 до 4 часов. Все препараты очень хорошо связаны с альбуминами (более 90%) и могут вытеснять другие препараты из связи с ними. Биотрансформация фибратов происходит в печени с образованиемконьюгатов глюкуроновой кислоты и выводятся в основном с мочой. Поэтому при ХПН происходит их кумуляция в организме. Препарату 1 и 2 поколений назначают 3 раза в сутки, а 3 поколения – 2 раза в сутки.

Таблица 6.Рекомендуемыедозы и кратность назначения фибратов

Нежелательные эффекты. Возникают часто. При применении 1 поколения – 31%, 2 поколения – 20%. 3 - 10% случаев.

- Гепатотоксичность (↑ трансаминаз, щелочной фосфатазы).

- Нарушение коллоидной стабильности желчи (возникает опасность образования камней в ж/пузыре).

- Миозит, миастения, миопатия, рабдомиолиз.

- Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота. Рвота, запоры, диарея, метеоризм).

- Аритмии сердца.

- Лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

- Канцерогенез !!! (опухоли прямой кишки)

- Редко – алопеция, импотенция, головная боль, головокружение, панкреатит, сыпь, дерматит.нарушение зрения, отек гортани.

Показания.

Эффективны как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий.

- Гиперлипидемии IV, V типов; III типа в сочетании с ожирением и сахарным диабетом II типа.

- Снижение риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа (с↓ЛПВП).

Блокаторы абсорбции холестерина – Эзетимиб (Эзетрол). Комбинированные: Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).

Новой группой гиполипидемических препаратов стали блокаторы абсорбции холестерина, основным представителем которых является эзетимиб. Этот препарат после попадания в тонкую кишку локализуется на границе краевой щетки ворсинок и замедляет всасывание холестерина (в том числе холестерина растительных жиров), что приводит к уменьшению его поступления из кишечника в печень и компенсаторному повышению активности ГМТ-Ко-А-редуктазы, снижению уровня ХС ЛПНП, ТГ и повышению концентрации ХС ЛПВП в плазме крови. После 2-недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Препараты этой группы могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статинами или секвестрантами желчных кислот. Доза препарата в этом случае составляет 10 мг 1 раз в день (не позднее, чем за 2 ч до приема секвестранта желчных кислот, или не ранее, чем через 4 ч после него). При одновременном назначении со статинами эзетимиб проявляет аддиктивный эффект (в дозе 10 мг/сутки в комбинации с любым статином он обеспечивает дополнительное снижение ХС ЛПНП на 17-22%). Предполагается, что для успешного снижения уровня ХС ЛПНП и с точки зрения безопасности целесообразнее добавлять эзетимиб к низким и средним дозам статинов, чем использовать одни статины в небезопасных высоких дозах.

Создан комбинированный препарат Виторин (симвастатин + эзетимиб), который может стать одним из наиболее эффективных средств борьбы с атеросклерозом. Однако окончательное суждение об его эф- фективности и безопасности можно будет сделать после проведения широких клинических исследований.

Блокаторы абсорбции холестерина обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты включают головную боль и диспепсические расстройства, при комбинировании со статинами возможно присоединение утомляемости и миалгий.

Антиоксиданты • Пробукол (Фенбутол).

Определенную роль в развитии атеросклероза играет свободнорадикальное окисление липидов. Антиоксидантное действие пробукола защищает липопротеиды от перекисной модификации, снижает их антигенность и подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Это действие очень важно, т.к. образование «пенистых» клеток идет с образованием свободных радикалов О_2. Кроме того, известно, что макрофаги атером продуцируют свободные радикалы, которые приводят к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Препарат обладает высокой липофильностью, включается в состав ЛПНП, видоизменяет их и таким образом повышает нерецепторный транспорт ЛПНП в клетки печени. Пробукол увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки. В крови препарат вызывает снижение ХС ЛПНП, но одновременно уменьшает уровень ХС ЛПВП. На уровень ТГ пробукол практически не влияет.

Фармакокинетика. Препарат применяется внутрь во время еды по 500 мг 2 раза в день, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Он плохо всасывается (примерно 20%) из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через несколько часов. Однако следует подчеркнуть, что взаимосвязь между концентрацией пробукола и его анитисклеротическим эффектом отсутствует. Он очень хорошо проникает в разные ткани, где накапливается и продолжает выделяться в кровь после его отмены еще в течение 6 месяцев. Битрансформация в печени происходит незначительно, выводится с мочой в неизмененном и измененном виде. Гипохолестеринемический эффект проявляется не ранее, чем через 2 месяца с момента начала лечения.

Нежелательные эффекты: Удлинение интервала QT на ЭКГ (что создает опасность возникновения тяжелых желудочковых аритмий). Миопатии. Гиперурикемия. Гипергликемия. Тромбоцитопения. Диспесический синдром - диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе.

Показания. Применяют как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий, возникших у больных у больных с гомозиготной формой наследственной гиперлипидемии, когда практически отсутствуют рецепторы к ЛПНП. В настоящее время применение этого препарата из-за низкой эффективности и серьезных побочных эффектов ограничено.

Препараты, повышающие уровень ЛПВП, препараты эссенциальных фосфолипидов: Липостабил. эссенциале, АполипопротеинА-1 Milano (ЕТС-216).

Перспективным направлением гиполипидемической терапии является создание препаратов, позволяющих повышать уровень ЛПВП в крови, так как даже небольшое повышение концентрации данной фракции липопротеидов способно снизить риск ИБС. Статины, эффективно снижая уровень ХС ЛПНП, слабо влияют на концентрацию ЛПВП, повышая ее лишь на 5-10%. Для фибратов и производных никотиновой кислоты этот показатель не превышает 25%.

Липостабил, как представитель фосфолипидных препаратов, состоит из эссенциальных фосфолипидов, представленных преимущественно полиненасыщенным фосфотидилхолином и полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, олеиновой, арахидоновой). Возможность применения препаратов данной группы основана на их способности солюбилизировать избыток холестерина в биологических мембранах (1 молекула фосфолипида растворяет до 3 молекул холестерина). Основным акцептором экзогенно вводимых фосфолипидов являются ЛПВП, представялющие собой главную антиатерогенную фракцию ЛП в организме. По гиполипидемическому эффекту препарат уступает основным классам гиполипидемических препаратов. Липостабил назначают редко, по 2 капсулы 3 раза в день; курс лечения до 6 месяцев и более.

Фармакодинамика. В состав препаратов входит фосфатидилхолин, который активирует фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу (ЛХАТ). Этот энзим переводит свободный холестерин в эфиры холестерина, которые не опасны для развития холестерина. Кроме того, фосфатидилхолин включается в состав ЛПВП, что способствует ускорению транспорта холестерина из мембран эндотелия и тромбоцитов, препятствуя агрегации и адгезии последних.

Эти препараты не снижают уровень холестениа в ЛПНП и не влияют на уровень ТГ крови.

Следует отметить, что эти препараты по составу сложные. Кроме фосфатидилхолина, они содержат разные водорастворимые витамины: никотиновую кислоту (и ее амид), пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую кислоту, а также аденозин-5-монофосфат.

Показания. Применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Их используют с целью улучшения периферического кровообращения и функции печени, особенно у больных диабетом.

Препараты полиненасыщенныхжирных кислот: ω-3-жирные кислоты (Омакор).

Полиненасыщенные жирные кислоты класса (ω-З-ПНЖК)-эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) - незаменимые (эссенциальные) жирные кислоты, оказывающие активное воздействие на липиды плазмы (понижают уровень ЛПОНП), на гемостаз и АД. Гиполипидемическое действие реализуется за счет задержки ω-3-ПНЖК синтеза триглицеридов в печени, поскольку ЭПК и ДГК угнетают этерификацию других жирных кислот. Они снижают уровень ТГ и способствуют уменьшению количества свободных жирных кислот, участвующих в их синтезе (за счет увеличения пероксисом β- окисления жирных кислот). В результате снижается уровень ЛПОНП. У некоторых пациентов с гипертриглицеридемией одновременно повышается уровень ЛПНП. Содержание ЛПВП увеличивается непостоянно и очень незначительно (по влиянию на этот показатель ω-3-ПНЖК значительно уступают препаратам других классов). Во время лечения препаратом снижается синтез тромбоксана А₂ и незначительно увеличивается время свертывания крови.

Назначение препаратов ω-3-ПНЖК (1 г/сут) пациентам с ИБС позволяет значительно сократить комбинированный показатель, включающий смертность от всех причин, развитие инфаркта миокарда, а также приступов стенокардии без смертельного исхода. При использовании ω-3-ПНЖК (Омакор) после первичного инфаркта миокарда на 20% снижается общая смертность, на 30% - смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и на 45% - риск внезапной смерти.

Препараты ω-3-ПНЖК рассматриваются в настоящее время как средства вспомогательной терапии для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда, а также при эндогенной гипер- триглицеридемии: тип IV (монотерапия); типы lib/Ill (в комбинации со статинами). Дозы препарата в этом случае составляют 2 г/сут с возможным увеличением до 4 г/сут при недостаточной эффективности.

Цель занятия: