Микросомальная биотрансформация

В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, осуществляющих окисление разнообразных ксенобиотиков (греч. “xenos” — чужой, “bios” — жизнь), т.е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств. Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и связываются с одним из цитохромов системы Р₄₄₆-Р₄₅₅ (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р₄₅₀). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы. Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р₄₅₀, количеством различных форм цитохрома Р₄₅₀ и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса “препарат — цитохром Р₄₅₀”. Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.

Дальнейшее окисление ЛС происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.

Конъюгация ЛС с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.

ЛС могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р₄₅₀. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал,вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н₂-цитохром Р₄₅₀-редуктазы, цитохрома Р₄₂₀, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм ЛС в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

ЛС, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

При пероральном применении ЛС, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин — ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизм ЛС до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют “эффектом первого прохождения”. Степень метаболизма ЛС при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если ЛС применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы ЛС ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Различают несколько путей выведения (экскреции) ЛС и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.