Исправление наследственных нарушений

В то время как в начале XX века генетика делала первые шаги, большим вниманием пользовалась идея улучшения человеческого рода, или евгеника (см. гл. 15). Когда люди узнали механизм наследственности, стало возможным на генном уровне исправлять фенотип наследственных нарушений. Микробиолог Джошуа Леденберг назвал исправление фенотипа евфеникой. В некоторых случаях «ев-фенические» процедуры не требуют знания молекулярной основы нарушений: например, очки для близоруких, хирургическое исправление «волчьей пасти», удаление лишнего пальца или переливание крови больному гемофилией. Самый яркий пример евфеники — применение инсулина для лечения диабета. Открытие инсулина в 1922 году Бантингом и Вестом привело к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни больных, в крови которых недостает этого гормона. Но евфеническое вмешательство может идти и гораздо дальше, особенно после расшифровки механизма работы генов.

Диетическое питание при фенилкетонурии

В 1930-х годах мать двух умственно отсталых детей из Норвегии заметила, что от них исходит своеобразный неприятный запах. Она показала детей врачу-биохимику по фамилии Феллинг, который сделал разнообразные анализы. Обнаружилось, что их моча окрашивала хлорид железа в ярко-зеленый цвет в результате химической реакции с фенилпировиноградной кислотой, которая в мочи нормальных людей отсутствует. Так было открыто наследственное нарушение метаболизма — фенилкетонурия.

Обычно определенный фермент (фенилаланин-гидроксилаза) превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин (см. рис. 6.1). У гомозигот по аутосомному рецессивному гену р такой реакции не происходит, поэтому фенилаланин у них накапливается в крови и переходит в мочу; у детей с генотипом рр содержание фенилаланина в крови превышает норму почти в 30 раз. Избыточный фенилаланин по другому метаболическому пути превращается в фенилпировиноградную кислоту, довольно токсичное вещество, разрушающее развивающиеся клетки детского мозга. Как следствие дети с генотипом рр обычно страдают умственной недоразвитостью, которая служит одним из основных признаков фенилкетонурии.

Данное заболевание встречается с частотой один раз на 10 тысяч рождений. В Северной Америке с 1955 по 1964 год использовались особые пеленки с хлоридом железа, помогающие выявить это наследственное нарушение. Однако оказалось, что такой способ слишком неточен, потому что удавалось выявить лишь 50—60% детей с нарушениями. Поэтому анализ на фенилкетонурию проводится непосредственно при рождении (как правило, берется кровь из пятки) с помощью промокательной бумаги. Затем засохшее пятнышко крови переносится в чашку Петри с питательным раствором, бактериями Bacillus subtilis и раствором b-2 тиенилаланина, который действует как ингибитор, то есть замедляет рост бактерий. Фенилаланин сильнее ингибитора, потому вокруг образца крови с повышенным содержанием фенилаланина образуется «облачко» бактерий. Такая простая процедура позволяет быстро и надежно определить наследственное заболевание.

После первого анализа детей с повышенным содержанием фенилаланина проверяют еще раз и при необходимости назначают им особую диету с очень низким содержанием фенилаланина. Все время питаться такими продуктами — не самое большое удовольствие, поэтому, когда дети вырастают, их постепенно переводят на обычное питание, причем признаки заболевания при этом не проявляются. Получается, что придерживаться особой диеты следует только в первые несколько лет жизни, и умственное развитие детей происходит нормально. Однако иногда считают, что умственное развитие может замедляться у детей с любым генотипом, рожденных от матери с фенилкетонурией. Обычно такие женщины выходят замуж за нормальных мужчин и, следовательно, у них рождаются дети-гетерозиготы, которые, казалось бы, должны быть нормальными. Однако еще в организме матери плод получает слишком много фенилаланина, с которым слабо развитый организм ребенка пока не может справиться, и поэтому мозгу наносится некоторый ущерб.

В Великобритании массовая диагностика на фенилкетонурию в качестве эксперимента началась в 1950-х годах. По мере совершенствования методов диагностика приобретала все более широкий характер. В 1964 году в США началась кампания за обязательный анализ на фенилкетонурию, и в течение двух лет анализы стали обязательными в 43 штатах. Теперь только в США ежегодно на фенилкетону-рию проверяется более 3 млн новорожденных. Результаты диагностики показали, что ежегодно при расходах 5—10 млн долларов выявляется только 183 случая фенилкетонурии, и некоторые специалисты считают это расточительством. Однако Роберт Гатри, ведущий эксперт и сторонник обязательной диагностики, утверждает:

Расходы на выявление одного случая фенилкетонурии (при условии, что проводится 10 тыс. анализов, каждый стоимостью от 50 центов до 4 долларов) составляют сумму до 50 тыс. долларов; но если не проводить диагностику, то о больном следует заботиться всю его оставшуюся жизнь (продолжительность которой в среднем составляет 50 лет, а ежегодные расходы на содержание в лечебном учреждении составляют по самым скромным оценкам 5 тыс. долларов ежегодно). В эти 250 тыс. долларов еще не входят дополнительные расходы. О том, что испытывают родители безнадежно больных детей, и вовсе говорить не приходится. Если не обсуждать человеческие ценности, а хотя бы задаться экономическим вопросом, что лучше — потратить 50 тыс. долларов сейчас или в пять раз больше впоследствии?²

При условии совмещения в одном анализе от одного ребенка диагностики нескольких наследственных заболеваний экономический эффект станет еще больше.

Химическая коррекция серповидноклеточной анемии

Некоторые исследователи пытаются разработать методы лечения серповидноклеточной анемии, от которой, по приблизительным оценкам, страдают около 2 млн людей во всем мире (и три на каждую тысячу детей афроамериканцев). Это наследственное нарушение характеризуется ранней смертностью и сильными болями при закупорке сосудов. При этом ткани организма недостаточно снабжаются кислородом. В конце 1960-х группа молекулярных биологов из Университета Рокфеллера предположила, что стабилизировать гемоглобин серповидных клеток может цианат, похожий на углекислый газ. Эксперименты на клетках, взятых из крови больных, к изумлению ученых, показали, что это химическое вещество прочно связывается с гемоглобином и предотвращает изменение формы после удаления кислорода, не влияя на способность кровяных клеток переносить кислород. Однако испытания на людях показали, что цианат слишком ядовит для повседневного использования, поэтому разрабатываются альтернативные методы.

В ходе контрольных испытаний отмечено, что частоту болезненных кризисов понижает гидрокси-мочевина. По всей видимости, она обладает множественным действием, в том числе слегка повышает синтез гемоглобина на эмбриональной стадии развития, которую серповидноклеточная мутация не затрагивает. Другие ученые экспериментируют с бутиратом, который ускоряет синтез гемоглобина эффективнее гидроксимочевины. Поскольку один из критических факторов болезни заключается в том, что серповидные клетки прилипают к стенкам сосудов, некоторые ученые сосредоточили свои исследования именно на этом. Одна исследовательская группа заявила, что полаксамер-188 уменьшает вязкость крови и понижает вероятность прилипания клеток к стенкам сосудов. Другие ученые на животных проверяют антитела, которые блокируют синтез белков, ответственных за прилипание кровяных клеток друг к другу.

Более экстремальное эвфеническое вмешательство при серповидноклеточной анемии — пересадка костного мозга, но при этом существует опасность смертельного исхода, и нелегко найти подходящих доноров. В конце концов, эвфеника — это всего лишь «первая линия» обороны при лечении наследственных нарушений. В последующих главах мы обсудим генную терапию, то есть непосредственное изменение самой ДНК ненормального гена.

Перспективы эвфеники

Несмотря на то, что в наши дни можно исправлять последствия некоторых наследственных нарушений, эвфеника все еще находится в зачаточном состоянии. В последующие годы число заболеваний, регулируемых подобным образом, несомненно, возрастет. Правда, «вылеченные» больные, достигшие зрелого возраста, по-прежнему передают свои гены детям, увеличивая тем самым частоту ненормальных аллелей в популяции. Некоторые исследователи заявляют, что тем самым мы превратимся в генетически неполноценный вид, в котором индивиды будут целиком зависеть от достижений современной медицины и науки. Верно ли это?

Совершенно очевидно, что частота некоторых наследственных нарушений растет. Некоторые из них определяются не одним, а многими генами и их сложным взаимодействием. Например, врожденный пилорический стеноз представляет собой сужение перехода от желудка в тонкую кишку и встречается с частотой от одного до четырех случаев на 1000 успешных родов. До начала XX века младенцы с этим пороком почти всегда умирали, но в 1912 году была разработана простая операция, позволявшая исправлять дефект и вести при этом нормальный образ жизни. Когда такие люди сами становятся родителями, почти в 70 случаях из 1000 у них рождаются дети с этим же пороком, что в 20 раз больше обычного соотношения. Среди других относительно частых врожденных пороков можно назвать сахарный диабет, заячью губу, волчью пасть и пороки сердца, частота появления которых при более широком распространении методов коррекции, казалось бы, будет только увеличиваться в последующих поколениях. Однако, как будет показано в гл. 15, высказывать мнение о неизбежном ухудшении человеческого генофонда следует с крайней осторожностью. Большинство вредных рецессивных аллелей переносят гетерозиготные носители. По этой причине, например, удвоение частоты вредных аллелей не приведет к удвоению частоты фактических заболеваний. Для удвоения частоты наследственных пороков требуется на удивление долгое время — сотни или тысячи лет. В то же время разрабатываются молекулярные методы определения гетерозиготных носителей многих наследственных пороков, зависящих от одного гена, и некоторых пороков, определяемых многими генами. Успехи в этой области позволят людям добровольно выбирать себе количество детей (или вовсе отказаться от них) и тем самым снизить частоту вредных аллелей в популяции. Генная терапия, описываемая в гл. 12, предлагает некоторую надежду в отдаленном будущем, но в непосредственном будущем определяющим методом коррекции многих наследственных заболеваний станут эвфенические меры.

Успех эвфеники зависит от изменения окружающей среды. И тут на первый план выходит мнение, что большинство заболеваний вызывается внешними, а вовсе не наследственными факторами. Кроме того, степень проявления признаков, характерных для многих наследственных нарушений, связанных с одним геном (и для некоторых, связанных с многими генами), во многом зависит от внешних условий. Поэтому, как выразилась медицинский генетик Пат-рисия Бэйрд, не следует переоценивать генетический подход применительно к общественному здравоохранению. (Как мы увидим в гл. 12, такой подход будет приобретать все большую значимость по мере прогресса в геномике.) Пока наибольших достижений в области здравоохранения можно ожидать на уровне улучшения и контроля внешней среды.

Глава седьмая НАСЛЕДСТВЕННЫЙ МАТЕРИАЛ, ДНК

С самых первых научных исследований механизма наследственности ученых не переставал интересовать главный вопрос: «Что представляет собой наследственный материал?» В начале XX века гипотеза Саттона—Бовери о том, что гены находятся в хромосомах, стала общепризнанным мнением. Но какое химическое вещество в хромосомах служит переносчиком генетической информации? Еще на заре биохимии ученые предполагали, что на роль носителя информации подходят два основных вида химических веществ клетки — белки и нуклеиновые кислоты. И хотя об их строении было известно мало, белки, как более сложные, казались наиболее подходящим кандидатом. Поэтому считалось, что гены состоят из белков. Вместе с тем некоторые опыты свидетельствовали о том, что не стоит сбрасывать со счетов и нуклеиновые кислоты. Когда Э. Б. Уилсон публиковал свой классический труд «Клетка и ее роль в наследственности и эволюции», в одном издании он написал, что наиболее важный материал — белки, а в другом издании назвал нуклеиновые кислоты. Однако никто ничего не знал наверняка.

Ответ на этот ключевой вопрос дали исследования бактерий и поражающих их вирусов. В небольшой промежуток времени, в 1952—1953 годы стало окончательно ясно: наследственное вещество — это дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), и ее физическая структура определяет все основные феномены наследственности. Отождествление ДНК с генетическим материалом и открытие ее структуры — одно из величайших научных достижений XX века. Смысл этого открытия поистине грандиозен. Структура молекул ДНК в огромной степени определяет наши физические черты, включая строение нервной системы, поэтому можно предположить, что от ДНК во многом зависит наше поведение и даже наша личность. Знание структуры ДНК дает возможность проникнуть в тайны человеческой природы. История о том, как человек получил это знание и как были собраны воедино по кусочкам все детали сложной картины, служит замечательным примером изобретательности и гениальности человека.