Сульфаниламидные препараты. Простейший сульфаниламид в качестве реактива для текстильной промышленности синтезировал Гельмо еще в 1908 году

Простейший сульфаниламид в качестве реактива для текстильной промышленности синтезировал Гельмо еще в 1908 году, в Германии. В следующем году Хорлейн исследовал влияние этого сульфаниламида на течение сепсиса у мышей, зараженных гемолитическим стрептококком и отметил, что сульфаниламид защищал их от гибели. К сожалению эти исследования не привлекли к себе надлежащего внимания, не были должным образом оценены и не получили дальнейшего развития.

В 1932 году Кларер и Митч вновь синтезировали сульфаниламид , как краситель для текстильной промышленности, и назвали его пронтозил. В 1935 году Г.Домагк, после тщательного изучения пронтозила в эксперименте, сообщил, что он защищает от гибели мышей, зараженных смертельными дозами гемолитического стрептококка. Публикация исследований Г.Домагка вызвала большой интерес в среде медицинской общественности, начался бурный синтез и изучение сульфаниламидов. Благодаря красному цвету и губительному действию на стрептококков, пронтозил получил название красный стрептоцид.

Изучением особенностей действия красного стрептоцида было установлено, что в пробирочных (in vitro) условиях опыта он не оказывает влияния на жизнедеятельность микроорганизмов, а проявляет высокую химиотерапевтическую активность при введении его в организм (in vivo). Основываясь на этих данных, продолжая изучение красного стрептоцида, супруги Трифуель доказали, что в животном организме он распадается на активный сульфаниламид, имеющий белый цвет (за это вскоре он был назван белым стрептоцидом) и неактивный триаминофенол. За открытие и внедрение в медицинскую практику пронтозила Г. Догмак в 1939 году удостоен Нобелевской премии. Однако, был репрессирован и получил ее после освобождение в 1945 году.

Современные сульфаниламидные препараты получены на основе стрептоцида путем замещения водорода у амидной группы. Замещение водорода у аминогруппы ведет к потере противомикробной активности. Однако, если радикал, заместивший водород у аминогруппы, в организме отщепляется, то препарат становится химиотерапевтически активным, например, фталазол, фтазин.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом по отношению к парааминобензойной кислоте (ПАБК), с которой он имеет структурное сходство. Сульфаниламидные препараты препятствуют образованию фолиевой кислоты (в ее состав входит ПАБК). Вместе с этим они угнетают фермент дигидроптероатсинтетазу, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты, а затем и тетрагидрофолиевой. В результате нарушается синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот; рост и размножение микробов подавляется – бактериостатическое действие.

К сульфаниламидам чувствительны микроорганизмы, синтезирующие фолиевую кислоту и нечувствительны получающие ее из внешней среды. Сульфаниламидные препараты малоактивны или неактивны совсем в гнойной среде и среде с продуктами распада тканей, поскольку там содержится много ПАБК. Не следует сочетать сульфаниламиды с препаратами, в состав которых входит ПАБК, например, новокаином. Для получения эффективного химиотерапевтического действия необходимо чтобы в тканях сульфаниламидные препараты были в высокой концентрации, в сотни раз большей чем концентрация ПАБК, которая в незначительном количестве всегда в них имеется.

Спектр противомикробного действия сульфаниламидов довольно широк, хотя по избирательности действия и активности различные препараты отличаются друг от друга. К ним чувствительны стрептококки, стафилококки, менингококки, гонококки, пневмококки, шигелы, холерный вибрион, кишечная и дифтерийная палочки, возбудитель чумы, токсоплазмоза, вульгарного протея, вирусы трахомы, пситакоза, малярийный плазмодий, хламидии и др. В настоящее время многие чувствительные к сульфаниламидам возбудители инфекций стали устойчивыми в результате мутаций или разработки синтеза ПАБК.

На макроорганизм сульфаниламиды также оказывают существенное влияние: стимулируют выработку глюкокортикоидов, в результате угнетается миграция лимфоцитов и других лимфоидных клеток, что проявляется противовоспалительным и противоаллергическим действиями, в то же время тормозятся процессы регенерации, особенно при местном применении. Они снижают температуру тела, уменьшая теплопродукцию, уменьшают аутоинтоксикацию, вызванную продуктами тканевого распада. Обладают также гипогликемическим действием.

При приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте, главным образом в тонком кишечнике, сульфаниламиды легко всасываются; в зависимости от свойств препарата, в кровь поступает 70-90% принятой дозы. С белками крови, в основном с альбуминами, связывается в среднем около 50% всосавшегося препарата, при этом химиотерапевтическая активность теряется, но сульфаниламиды могут освобождаться от связи с белками. Не связанные с белками, они легко проникают через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.

Метаболизируются сульфаниламиды в основном в печени преимущественно ацетилированием, некоторая часть может превращаться в гиалурониды, выделяются и в неизмененном виде почками. Ацетилированные сульфаниламиды теряют химиотерапевтическую активность, но сохраняют токсичность, в почках могут выпадать в осадок, особенно если моча кислой реакции.

По скорости выведения из организма, а следовательно и по продолжительности действия,сульфаниламидные препараты делятся на четыре основные группы:

1. Препараты короткого действия, период полувыведения до 8 часов: cтрептоцид (Streptocidum), норсульфазол (Norsulfazolum), сульфадимезин (Sulfadimezinum), этазол (Aethazolum), сульфацил (Sulfacylum), уросульфан (Urosulfanum). Они назначаются в ударной дозе 2,0 и затем по 1,0 каждые 4 часа. Суточная доза 6,0.

2. Средней продолжительности действия, период полувыведения до 17 часов: сульфазин (Sulfazinum), сульфаметоксазол (Sulfamethoxazolum).Ударная доза 2,0 а затем по 1,0 через каждые 4-6 часов.

3. Длительного действия, период полувыведения 24-48 часов: сульфапиридазин (Sulfapyridazinum), сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum), сульфамонометоксин (Sulfamonomethoxinum).Первый прием - ударная доза - 2,0, затем по 1,0 в сутки.

4. Сверхдлительного действия, химиотерапевтическая концентрация в крови сохраняется до 7 суток: сульфален (Sulfalenum). Первый прием - ударная доза - 1,0, затем по 0,2 в сутки. Сульфален выпускается в таблетках по 0,2 г. Остальные сульфаниламидные препараты в таблетках ,как правило, по 0,5, но могут выпускаться по 0,25 и 0,3.

Для избирательного действия в инфицированном желудочно-кишечном тракте назначают препараты очень плохо всасывающиеся в кишечнике. К ним относят фталазол (Fthalazolum), представляющий собой норсульфазол, соединенный с фталиевой кислотой, фтазин (Phthazinum)- сульфапиридазин, соединенный также с фталиевой кислотой. В кишечнике они постепенно распадаются на активные норсульфазол или сульфапиридазин и фталиевую кислоту. Всосаться не успевают и проявляют химиотерапевтическое действие в кишечнике. Сульгин (Sulginum) - сульфаниламид, соединенный с гуанидином. В кишечнике очень плохо всасывается, большая часть принятого препарата проявляет химиотерапевтическое действие в кишечнике.

При заболеваниях мочевыводящей системы используют уросульфан и сульфацил, поскольку они выводятся почками в основном в неизмененном виде. Последний в виде натриевой соли выпускается в 20% и 30% растворах в качестве глазных капель. Закапывают в конъюнктивальную полость по 2 капли через каждые 3-4 часа при конъюнктивитах, кератитах, блефаритах и для профилактики бленореи у новорожденных.

Для внутривенного и внутримышечного введений выпускается 10% и 20% растворы натриевой соли этазола по 5 мл в ампулах и 18,5% раствор сульфален-меглюмина (Sulfalenum-megluminum) в ампулах по 2 и 5 мл. Сульфацил натриевая соль в 30% растворе в ампулах по 5 мл предназначена для внутривенного введения. Сульфаниламиды внутривенно вводят медленно; натриевые соли этазола и сульфацила - 2 раза в сутки, а сульфален-меглюмин - один раз в сутки.

Местно сульфаниламиды используют в виде присыпок, каждый препарат отдельно или в смеси с другими, например, стрептоцид с норсульфазолом в равных частях. Можно применять и растворы растворимых в воде препаратов.

В виде 1% мазей "Сульфаргин" и "Дермазин" применяется сульфазина серебряная соль. Ионы серебра оказывают длительное противомикробное действие на бактерий и некоторых грибов. Мазь наносят тонким слоем на ожоговую поверхность, трофические раны и язвы, пролежни. Повязки меняют 1-2 раза в сутки. Мазь не следует применять беременным, детям до 3-х месяцев и при обильной экссудации ран.

Для лечения инфекционных заболеваний полости рта, тонзиллитов, фарингитов, ларингитов и др. используют аэрозольный препарат "Ингалипт". Выпускается в баллонах по 80 мл, содержит растворимые стрептоцид и норсульфазол, эвкалиптовое и мятное масла, тимол, глицерин, сахар, этиловый спирт, твин-80, растворенные в воде.