Антиадренергические средства. К антиадренергическим средствам центрального действия в основном относят три препарата: клофелин (гемитон

К антиадренергическим средствам центрального действия в основном относят три препарата: клофелин (гемитон, клонидин, катапрессан), метилдофа (допегит, альдомет), пирроксан.

КЛОФЕЛИН (Clophelinum; таб. по 0,75 мг и 0,15 мг; амп. по 1 мл 0,01% раствора) – адреномиметик, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Данный препарат способен стимулировать альфа–1 и альфа–2 адренорецепторы, но активность в отношении вторых более значительна. В этой связи клофелин относят к альфа–2–адреномиметикам.

Механизм действия клофелина сложен и заключается в следующем:

Препарат стимулирует альфа–2–адренорецепторы на мембранах тормозных нейронов вазомоторных центров (продолговатого мозга и гипоталамуса), тем самым уменьшается симпатическая импульсация по преганглионарным симпатическим нервам. Таким образом, клофелин снижает симпатическую иннервацию на центральном уровне, что обеспечивает антигипертензивный эффект.

Препарат повышает тонус парасимпатических нервов, чем и обеспечивает депрессивное влияние на сердце. Это ведет к снижению частоты сердечных сокращений, к уменьшению сердечного выброса.

Клофелин также обладает седативным влиянием, что может иметь значение в его антигипертензивном действии.

Активация альфа–2–адренорецепторов на пресинаптических мембранах симпатических волокон тормозит освобождение из них норадреналина, что тоже уменьшает периферическое сопротивление сосудов и ведет к брадикардии, а в почках вызывает ограничение секреции ренина.

Все перечисленные эффекты обусловливают снижение АД. Однако, помимо них, клофелину свойственны также отчетливый анальгетический эффект и повышение секреции соматотропного гормона (что используется для оценки функциональной активности соответствующих структур).

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и снижает АД через 30–60 минут после приема внутрь. Максимальный эффект достигается через 2–4 часа и сохраняется 8–20 часов, поэтому препарат назначают 2–3 раза в сутки. При внутримышечном введении снижение АД регистрируется через 15–20 минут, а при внутривенном введении – через 4–5 минут. Таким образом, клофелин является эффективным средством при купировании гипертонического криза.

Клофелин является активным средством. Кроме того, он не блокирует симпатический рефлекс, связанный со вставанием, поэтому практически не вызывает ортостатических реакций.

Побочные эффекты:

сильное седативное действие (сонливость, вялость, усталость);

сухость слизистых (рта, конъюнктивы);

запоры;

Перечисленные побочные эффекты обычно исчезают после первого месяца приема препарата.

со стороны ЦНС: депрессия, тревога, нарушения сна, беспокойство;

при проведении монотерапии клофелином может отмечаться задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта после нескольких недель приема. Поэтому препарат назначают в комплексе с диуретиками;

резкая отмена препарата может спровоцировать развитие гипертонического криза (синдром отмены);

у детей препарат вызывает угнетение дыхания;

к препарату быстро развивается привыкание.

Показаниями к применению клофелина является гипертензия любого происхождения, но препарат менее эффективен при повышении АД,вызванном гормональными нарушениями. Инъекционную форму препарата используют для купирования гипертонического криза.

Данный препарат также используется при лечении больных с первичной формой окрытоугольной глаукомы в виде глазных капель, а также для премедикации и диагностики нарушений функций гипоталамуса.

МЕТИЛДОФА – производное диоксиметилаланина, выпускается в таблетках по 0,25. При введении в организм препарат проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг, где в адренергических нейронах ЦНС превращается сначала в альфа–метилдофамин, а затем биотрансформируется в альфа–метилнорадреналин, последний рассматривается как ложный медиатор. Именно он взаимодействует с адренергическими рецепторами, стимулируя подобно клофелину, альфа–2–адренорецепторы сосудодвигательных структур головного мозга, что уменьшает поток симпатических импульсов к сосудам и юкстагломерулярному аппарату почек. Одновременно снижается уровень секреции норадреналина, содержание катехоламинов в центрах головного мозга, особенно в гипоталамусе, что снижает функциональную активность сосудодвигательного центра и возбудимость ЦНС в целом. Таким образом, действие препарата не имеет периферического компоненета. Метилдофа аналогично клофелину снижает ОПС, венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку). В итоге происходит прогрессивное снижение АД и некоторое замедление частоты сердечных сокращенинй. Снижению АД также способствует снижение секреции ренина под действием метилдофы и, как следствие, снижение образования ангиотензина II. Препарат не вызывает ортостатических реакций.

Метилдофа умеренно всасывается из ЖКТ, и через 4–6 часов после его приема регистрируется снижение АД. На 2–5 день приема лекарства стойкий гипотензивный эффект развивается у 80% больных. При внутривенном введении гипертензивный эффект развивается через 3–20 минут, поэтому для купирования гипертонических кризов препарат не используется.

Метилдофу используют при любых формах ГБ.

Среди побочных эффектов отмечают отчетливый седативный эффект, который обычно проходит через 2–3 недели лечения, а также:

препарат оказывает влияние на кровь, возможно развитие гемолитической анемии.

Необходим гематологический контроль;

нарушение обмена серотонина (нарушение сна, экстрапирамидные расстройства);

гепатотоксический эффект, препарат может вызывать тяжелые обратимые гепатиты;

усиливается секреция пролактина, у женщин возможна лактация;

резкая отмена препарата может спровоцировать развитие гипертонического криза (синдром отмены);

сухость слизистых (рта, носа);

при проведении монотерапии может отмечаться задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта после нескольких недель приема. Поэтому метилдофа назначается в комплексе с диуретиками;

диспепсические нарушения (тошнота, рвота);

препарат увеличивает потребность миокарда в кислороде, стимулирует сократимость сердечной мышцы, поэтому назначение препарата больным с гиперкинетической формой ГБ может вызвать приступ стенокардии;

Назначение препарата некоторым больным изначально неэффективно или незначительно эффективно (всего до 20% резистентных лиц). У ряда больных быстро развивается привыкание и снижение антигипертензивного эффекта. При почечной недостаточности метилдофа кумулирует (в норме две трети препарата выводится с мочой).

Симпатическая иннервация сосудов может быть фармакологически прервана и в своей периферической части, в частности:

на уровне ганглиев;

на уровне постганглионарных окончаний;

на уровне адренорецепторов.

Данная фармакологическая коррекция осуществляется с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. Эта группа включает в себя очень сильные препараты с массой побочных эффектов, в связи с чем используются лишь при тяжелых формах гипертонической болезни, при кризах или обострениях заболевания, требующих интенсивной терапии.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:

Отсутствие избирательности действия на симпатические и парасимпатические ганглии, что ведет к угнетению парасимпатических ганглиев и реализуется угнетением моторики ЖКТ (запор, обстипация).

Быстрое развитие толерантности к препаратам.

Очень тяжелые ортостатические реакции (ортостатический коллапс).

Препараты этой группы применяют лишь при самых тяжелых формах ГБ, при гипертонических кризах.

СИМПАТОЛИТИКИ. Препараты этой группы угнетают передачу возбуждения (эфферентные импульсы) на уровне периферических адренергических (пресинаптических) окончаний. Это действие реализуется путем нарушения освобождения медиатора норадреналина (НА) из окончаний симпатических нервов.

ОКТАДИН (Octadinum; таб. по 0,025; синонимы: исмелин, изобарин, гуанетидин) – очень активно вытесняет НА из везикул пресинаптических окончаний симпатических нервов в цитоплазму, где медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой. В результате запасы медиатора истощаются, тем самым ослабляется симпатическая импульсация к артериолам, венулам и к сердцу. Это снижает общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов, уменьшает частоту сокращений сердца и выделение ренина юкстагломерулярной тканью почек, в результате чего АД снижается. Эффекты препарата обусловлены периферическим действием, в ЦНС октадин не проникает.

Антигипертензивный эффект развивается медленно (стойкий эффект развивается через 1–3 дня), что связано с постепенным истощением запасов НА. Однако длительность действия высока.

Побочные эффекты:

Очень тяжелые ортостатические реакции (коллапс, обморок).

Преобладание парасимпатической иннервации (повышение перистальтики кишечника, секреции желез ЖКТ, поносы, заложенность носа).

Нарушение половой функции.

Препарат трудно дозировать. Октадин обычно назначают 1 раз в сутки, утром после еды. Дозу иногда делят на 2 – 3 приема. В связи с высокой активностью препарат используют у больных с тяжелыми формами ГБ (IIб и III стадии) и злокачественной гипертензией (реноваскулярной).

РЕЗЕРПИН (Reserpinum; таб. по 0,0001; синонимы: рацидил, серпазил) – алкалоид раувольфии, широко используемый при лечении больных гипертонической болезнью.

Механизм действия подобен октадину (нарушение захвата и депонирования НА в везикулах). Снижение АД под влиянием резерпина является следствием уменьшения ОПС и МОК.Резерпин не снижает тонус вен, поэтому не дает ортостатических реакций. Препарат легко проникает в ЦНС,где истощает запасы катехоламинов, дофамина, серотонина, тем самым оказывая нейролептический эффект (глубокое седативное действие). Такое двоякое действие: периферическое симпатолитическое и центральное нейролептическое – играет безусловно положительную роль в лечении больных с ГБ.

К резерпину обычно не развивается толерантность и привыкание. Препарат слабее октадина, но имеет меньше побочных эффектов: поносы, заложенность носа, снижение настроения, ульцерогенный эффект, паркинсонизм. У больных бронхиальной астмой снижение концентрации катехоламинов может вызвать бронхоспазм.

Резерпин используют при легких и средних степенях тяжести ГБ (до III стадии) любого происхождения. Кроме того, резерпин входит в состав многих комбинированных средств (адельфан, бринердин, трирезид и др.). Препарат абсолютно противопоказан грудным и новорожденным детям.

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Средства, блокирующие альфа–адренорецепторы

В данной группе выделяют препараты, блокирующие одновременно пост– (альфа–1) и пре– (альфа–2) синаптические адренорецепторы – неселективные альфа–адреноблокаторы, и препараты, блокирующие преимущественно альфа–1–адренорецепторы – селективные альфа–адреноблокаторы.

ФЕНТОЛАМИН (Phentolaminum; таб. по 0,025; синоним: регитин)– производное имидазола, один из современных синтетических альфа–адреноблокаторов. Характеризуется выраженным, но относительно кратковременным (3–4 часа), неселективным альфа–адреноблокирующим действием.

Механизм действия связан с тем, что, блокируя альфа–1–адренорецепторы, препарат устраняет повышенный тонус артерол, спазм прекапиллярных сфинктеров, сокращение предальвеолярного жома. Кроме того, фентоламин прямо расслабляет гладкие мышцы сосудов.

При блоке альфа–2–адренорецепторов устраняется тормозящее влияние катехоламинов на пресинаптические окончания симпатических волокон, что ведет к увеличению освобождения медиаторов, вызывающих активацию бета–адренорецепторов на фоне блока альфа–адренорецепторов. В результате снижается резистентность сосудов, ОПС сосудов, улучшается микроциркуляция и снижается давление в системе легочной артерии, особенно у больных с гипертензией малого круга.

Среди нежелательных эффектов фентоламина выделяют: повышение секреции желудочного сока, набухание слизистой носа, покраснение кожи, ее зуд, вследствие освобождения гистамина, а также увеличение частоты и силы сердечных сокращений.

Наиболее показано применение фентоламина как антигипертензивного препарата для купирования гипертонических кризов, причем он может быть рекомендован при повышении АД, связанном с высоким содержанием в крови адреналина. Это наблюдается при феохромоцитоме. Помимо купирования приступов ГБ при феохромоцитоме, препарат показан для ее диагностики. Данный способ распознавания феохромоцитомы у больных основан на извращении реакции адренорецепторов на адреналин. У этих больных в крови много адреналина, и на фоне заблокированных альфа–адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на бета–адренорецепторы сосудов. При введении фентоламина больному феохромоцитомой, через 10–15 минут происходит снижение АД примерно на 30 мм ртутного столба. При гипертензии иной этиологии этого не происходит.

Фентоламин находит применение при лечении больных с острой, хронической сердечной недостаточностью и у детей с пороками сердца (недостаточность митрального и аортального клапанов) и больных хроническим неспецифическим миокардитом.

Фентоламин назначают при болезни Рейно, эндартериите, акроцианозе, трофической язве.

В инъекционной форме препарат используют при нарушениях периферического кровообращения.

К неселективным альфа–адреноблокаторам относят также дегидрированные алкалоиды спорыньи:

– ДИГИДРОЭРГОТОКСИН; – ДИГИДРОЭРГОТАМИН; – ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН.

Препараты этой группы слабее, поэтому как монопрепараты они используются очень редко, но нашли широкое использование в составе комбинированных антигипертензивных средств:

бринердин (резерпин + дигидроэргокристин + клопамид);

кристепин (резерпин + дигидроэргокристин + бренальдикс (клопамид) и др.

Неселективные альфа–адреноблокаторы имеют недостаток, который заключается в том, что они блокируют альфа–адренорецепторы пре– и постсинаптических окончаний. Вследствие этого, постоянно выделяющийся в синаптическую щель НА, не действуя на заблокированные рецепторы, влияет на сердце. В результате – тахикардия, увеличение числа сердечных сокращений. Также возможен понос. Блокада пресинаптических альфа–2–адренорецепторов в холинергических синапсах и увеличение секреции ацетилхолина обуславливает парасимпатические эффекты, что реализуется саливацией, усилением перистальтики.

Таким образом, возникла необходимость в создании селективных препаратов, избирательно блокирующих альфа–1–постсинаптические адренорецепторы.

ПРАЗОЗИН (Prazosinum; таб. по 0,001; синонимы: минипресс, праксиол)–производное хиназолина. Препарат уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце, облегчает работу сердца, снижает АД. Эффект длится около 10 часов. Празозин используют для лечения больных стабильной формой ГБ, а также больных с левожелудочковой недостаточностью. Препарат обладает средней силой антигипертензивного эффекта. Эффективен при всех степенях ГБ, но дает наилучший эффект при лечении средней и тяжелой форм ГБ или при комплексной терапии больных ГБ. Празозин лишен недостатков, связанных с неселективностью действия.

Побочные эффекты: головная боль, бессонница, слабость, диспепсия (тошнота), нервозность, утомляемость, задержка жидкости.

Средства, блокирующие бета–адренорецепторы

В данную группу препаратов входят АНАПРИЛИН, ОКСПРЕНОЛОЛ, ПИНДОЛОЛ, МЕТАПРОЛОЛ и др.

АНАПРИЛИН (Anaprilinum; таб. по 0,04; синонимы: обзидан, индерал) – обладает антиангинальным, антиаритмическим и антигипертензивным эффектами. Под влиянием анаприлина снижается сердечный выброс, минутный объем крови, а также АД. При систематическом приеме препаратов этой группы снижается и общее периферическое сопротивление (ОПС). Происходит угнетение секреции ренина, который обеспечивает переход ангиотензиногена в ангиотензин–I, который, в свою очередь, переходит в ангиотензин–II. Последний резко суживает сосуды и вызывает повышение давления. Препарат влияет также на ЦНС.

Гипотензивный эффект анаприлина усиливается при сочетании его с тиазидными диуретиками, симпатолитиками.

Показаниями к применению данного препарата являются начальные стадии ГБ, ГБ на фоне повышенной секреции ренина. В сочетании с фентоламином анаприлин используется при лечении больных с тяжелыми формами ГБ.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, АВ–блокады, повышение тонуса бронхов. Вследствие этого необходимо постоянное наблюдение за больными. Категорически противопоказана резкая отмена препаратов бета–адреноблокаторов, так как при этом возможен острый инфаркт миокарда или развитие приступа стенокардии.