Обмен углеводов

С количественной точки зрения, наиболее важным объектом дей­ствия инсулина в ликвидации гипергликемии, создаваемой перо-тральной нагрузкой глюкозой, является печень [58]. Поскольку глюкоза всасывается в воротной системе, постольку перифериче­ские ткани смогут поглотить только то ее количество, которое попадает из сосудов брюшной полости в системную циркуляцию. В течение 3 ч после приема 100 г глюкозы примерно 60 г ее поглощается печенью и используется на синтез гликогена и обра­зование триглицеридов. Общее количество глюкозы, не захвачен­ной за это время печенью (40 г), превышает исходную скорость выхода глюкозы из печени только на 15 г. Таким образом, общее количество глюкозы для инсулинозависимой утилизации на пе­риферии (т. е. вне печени) составляет лишь 15% от принятой дозы.

В условиях потребления смешанной пищи уровень глюкозы в крови у здорового человека колеблется в течение 24 ч не больше чем на 30—40 мг/100 мл (см. рис. 10—13). Столь «тонкая на­стройка» регуляции глюкозы в крови обусловлена крайней чув­ствительностью печени к небольшим изменениям секреции ин­сулина. При повышении уровня глюкозы в крови всего на 10— 15 мг/100 мл уровень инсулина на периферии повышается на 60—100%, что приводит к полному прекращению выхода глюко­зы из печени (т. е. экономии печеночного гликогена) без стиму­ляции утилизации глюкозы на периферии [33]. Таким образом,, по сравнению с печенью мышцы и жировая ткань играют отно­сительно небольшую роль в элиминации глюкозы при значитель­ных сахарных нагрузках и гораздо менее, чем печень, чувствительны к небольшим изменениям уровня инсулина в плазме. Од­нако при высокой периферической гиперинсулинемии поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью способствует минимизации колебаний уровня глюкозы в системном кровотоке.

Ввиду проницаемости гепатоцитов для глюкозы поглощение сахара печенью не лимитирует скорость процесса. Первый по­тенциальный пункт контроля локализуется в начале метаболизма глюкозы, при ее фосфорилировании в глюкозо-6-фосфат. Как уже отмечалось, фосфорилирование в печени происходит под влия­нием двух ферментов — гексо- и глюкокиназы. Гексокиназа при нормальных физиологических концентрациях глюкозы уже в зна­чительной степени насыщена. С другой стороны, активность глю­кокиназы достигает всего половины насыщения при увеличении глюкозы в крови до 180 мг/100 мл. Поглощение глюкозы печенью может «подстраиваться» к меняющимся концентрациям сахара в крови за счет изменения глюкокиназной активности. Активность этого фермента зависит от присутствия инсулина и относительна высокоуглеводной диеты.

Второй важнейший этап гликолиза — это фосфорилирование фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой. В отсутствие инсулина активность этого фермента снижается, что имеет значение не толь­ко для гликолиза, но и для глюконеогенеза. Снижение фосфо­фруктокиназной активности способствует направлению гликоли­тической последовательности реакций в обратном направлении с образованием фруктозо-1-фосфата и в конце концов глюкозы (см рис. 10—4).

Содержание гликогена в печени больных с диабетическим ацидозом значительно снижено и быстро восстанавливается пocле введения инсулина. Этот эффект инсулина обусловлен его спо­собностью активировать гликогенсинтетазу уже через несколько минут после введения. Накоплению гликогена способствует так­же торможение инсулином фосфорилазы — фермента, катализи­рующего ограничивающий скорость этап разрушения гликогена (см. рис. 10—3).

Инсулин тормозит выход глюкозы из печени не только за счет своего влияния на синтез и распад гликогена, но и за счет ингибиторного действия на глюконеогенез. Ключевой промежуточ­ный этап глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоенолпируват — зависит от пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (см. рис. 10—4). Последний фермент в? присутствии глюкозы и инсулина ингибируется. Активность пи­руваткарбоксилазы под действием инсулина также снижается, вероятно, вследствие торможения высвобождения и распада жир­ных кислот (см. далее), что ограничивает количество ацетил-СоА. аллостерического активатора пируваткарбоксилазы.

Уже давно предполагали, что влияние инсулина на глюконео­генез не ограничивается регуляцией содержания жирных кислот, а включает также снижение поступления аминокислотных пред­шественников. Более поздние исследования, однако, не сумели подтвердить эту гипотезу. Так, экзогенный инсулин не угнетает высвобождения аланина — главного аминокислотного предшест­венника глюконеогенеза из периферической мышечной ткани. По­добно этому при стимуляции секреции эндогенного инсулина уровень аланина в плазме также не обнаруживает закономерного снижения. Однако стимулируемая глюкозой секреция инсулина обусловливает снижение поглощения аланина печенью, несмотря на нормальный уровень этой аминокислоты в артериальной кро­ви. Таким образом, большинство данных позволяет заключить, что инсулин регулирует глюконеогенез путем влияния прежде всего на внутрипеченочные процессы, а не на снабжение предшествен­никами [58]. Для торможения глюконеогенеза нужны большие количества инсулина, чем для торможения гликогенолиза. Так, увеличение концентрации инсулина в сыворотке на 60—100% полностью подавляет гликогенолиз, тогда как поглощение алани­на, лактата и пирувата печенью и их превращение в глюкозу при таких небольших приростах уровня инсулина продолжается [33, 59].

Главный вопрос, касающийся общего контроля за метаболиз­мом глюкозы в печени, заключается в оценке относительного зна­чения гиперинсулинемии и гипергликемии в качестве регулятор­ных сигналов. Более 30 лет назад Soskin и Levine постулирова­ли, что основным стимулом, определяющим поглощение или высвобождение глюкозы печенью, является концентрация глюко­зы в крови. Позднее были получены данные в пользу этой гипотезы, свидетельствующие о том, что, во-первых, гликогенсинте­таза и фосфорилаза крайне чувствительны к концентрации глю­козы [4]; во-вторых, гипергликемия, даже в отсутствие изменений концентрации инсулина, тормозит выход глюкозы из перфузируе­мой печени [60], а также из печени человека in vivo [7]; в-треть­их, в отсутствие гипергликемии гиперинсулинемия не вызывает поглощения глюкозы печенью [5]. Другие данные подчеркивают значение именно инсулина в регуляции высвобождения глюкозы печени: 1) у больных с инсулинозависимым диабетом гипергликемия, вызываемая инфузией сахара, не угнетает выход глюкозы из печени [61]; 2) в перфузируемой печени инсулин активирует гликогенсинтетазу даже в отсутствие глюкозы в перфузате [62]; 3) для эффективного подавления продукции глюкозы в печени в условиях повышения уровня инсулина требуются гораздо мень­ший прирост концентрации глюкозы в крови (на 10— 15 мг/100 мл), чем в условиях поддержания концентрации инсу­лина на постоянном уровне (60 мг/100 мл). Позднее было пока­зано, что даже на фоне гипергликемии и гиперинсулинемии по­глощение глюкозы печенью относительно невелико (менее 15% от общей утилизации сахара в организме), если только глюкоза не принята внутрь [5]. Эти наблюдения поднимают вопрос о воз­можности опосредования действия инсулина на печень гормонами желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, все эти данные свидетельствуют о том, что в регуляции баланса глюкозы в печени принимают участие гипер­инсулинемия, гипергликемия и, возможно, сигналы из желудоч­но-кишечного тракта. Повышение уровня инсулина отчетливо увеличивает чувствительность печени к тормозящему влиянию глюкозы на ее печеночную продукцию. Подобно этому повыше­ние концентрации глюкозы облегчает стимуляцию инсулином по­глощения глюкозы печенью и, вероятно, играет существенную роль в этом эффекте. Преобладание поглощения глюкозы печенью становится еще более выраженным при приеме сахара внутрь, а не при внутривенном его введении [5].

В отличие от ситуации с гепатоцитами скорость поглощения глюкозы мышечными клетками при ее физиологических концентрациях в плазме наиболее медленная. Основной эффект инсулина на эту ткань заключается в регуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Кроме того, инсулин повышает активность фосфофруктокиназы, вероятно, вследствие своей спо­собности увеличивать образование АДФ и АМФ, стимулирующих этот фермент, и снижать уровень АТФ, угнетающего его. Главным конечным продуктом глюкозы, поглощаемой неработающей мышцей, является гликоген. Следует подчеркнуть, что поглоще­ние глюкозы работающей мышцей не зависит от увеличения секреции инсулина (см. далее).

Действие инсулина в жировой клетке также сводится прежде всего к стимуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Наблюдаются и эффекты в отношении гликогенсинте­тазы и фосфофруктокиназы. Главными конечными продуктами метаболизма глюкозы в жировой клетке являются жирные кис­лоты и a-глицерофосфат. Последний играет важную роль в на­коплении жира, так как обеспечивает присутствие молекулы гли­церина, необходимой для синтеза триглицеридов. Как будет от­мечено, у человека синтез жирных кислот из глюкозы происхо­дит в основном не в жировой -ткани, а в печени (см. рис. 10—6).