ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ ВОСПАЛЕНИЯ

Как патологический процесс, лежащий в ос­нове большинства заболеваний человека, воспа­ление является центральной проблемой патоло­гии на протяжении всей истории учения о бо­лезни. Формирование представлений о сущнос­ти воспаления издавна было тесно связано с раз­витием взглядов на природу болезни.

В экспериментальном периоде патологии на ранних его этапах доминировали теории воспа­ления Р. Вирхова (1858) иЮ. Конгейма (1885). Согласно клеточной(аттракционной, нутритив-ной) теории Р. Вирхова воспаление заключается в нарушении жизнедеятельности клеточных эле­ментов в ответ на раздражение, развитии дист­рофических изменений, состоящих в появлении в клетках белковых зерен и глыбок, притяже­нии (аттракции) питательного (нутритивного) материала из жидкой части крови, возникнове­нии вследствие этого мутного набухания цитоп­лазмы, характерного для воспаления.

По сосудистойтеории Ю. Конгейма вос­паление характеризуется расстройствами крово-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

обращения, приводящими к экссу­дации и эмиграции и обусловливаю­щими последующие клеточные (ди­строфические) изменения. Однако, как впоследствии было установлено, воспаление характеризуется одновре­менным развитием и тесной взаимо­связью сосудистых и тканевых яв­лений. Ю. Конгеймом впервые де­тально описана вся совокупность изменений сосудистого тонуса и кро­вотока с экссудацией и эмиграцией. Особенно большой вклад в изуче-

тельных явлении по мере усложне­ния воспалительного процесса, позво­лили И. И. Мечникову показать зна­чение воспаления как защитно-при­способительной реакции всего орга­низма. И. И. Мечников впервые ус­тановил связь воспаления с им­мунитетом, в механизмах которого фагоцитоз также играет существен­ную роль.

В первой половине нынешнего сто­летия учение о воспалении стало раз­виваться в связи с возникновением

ков (1892). Он положил начало срав­нительной патологии воспаления, те­ории клеточного и гуморального им­мунитета, учению о фагоцитозе и сформулиро­вал биологическую(фагоцитарную) теорию вос­паления. Согласно ей основным и центральным звеном воспалительного процесса является по­глощение фагоцитами инородных частиц, в том числе бактерий.

Проанализировав воспалительную реакцию у различных видов животных, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, И. И. Меч­ников показал ее усложнение в филогенезе. На ранних этапах филогенеза (у простейших одно­клеточных организмов) защита от чужеродного материала осуществляется путем фагоцитоза. При этом и у простейших организмов возника­ют некоторые явления альтерации. У многокле­точных организмов, не имеющих сосудистой системы, воспаление проявляется скоплением вокруг места повреждения фагоцитирующих аме­боидных клеток (амебоцитов). У высших беспозвоночных воспаление выражается скопле­нием в месте повреждения кровяных клеток -лимфогематоцитов. Несмотря на наличие у них кровеносной системы (открытого типа), сосуди­стые реакции, характерные для позвоночных, не возникают. Вместе с тем уже на этом этапе эво­люционного развития обнаруживаются явления пролиферации. У позвоночных животных и че­ловека воспалительная реакция значительно ус­ложняется за счет сосудистых явлений с экссу­дацией и эмиграцией, участия нервной систе­мы.

Результаты сравнительно-патологических ис­следований, свидетельствующие о вовлечении все более сложных новых защитных и приспособи-

тодов. Результаты разносторонних физико-химических исследований воспалительного очага позволили Г. Шаде (1923) выдвинуть физико-химическую,или молекулярно-патологическую, гипотезу вос­паления, согласно которой ведущим в патогенезе этого процесса является местное нарушение об­мена веществ, приводящее к развитию ацидоза и повышению осмотического давления в ткани, лежащих, в свою очередь, в основе расстройств кровообращения и клеточных явлений при вос­палении. Однако вскоре было показано, что фи­зико-химические изменения, характерные для очага воспаления, обнаруживаются в ходе уже развившейся воспалительной реакции и, следо­вательно, не могут быть пусковым механизмом сосудистых и клеточных явлений [Альперн Д. Е., 1927]. При некоторых видах воспаления (ал­лергическое) ацидоз не развивается либо выра­жен слабо [Адо А. Д., 1935].

На основании результатов широких патохи-мических исследований В. Менкин (1938) при­шел к выводу о ведущей роли биохимическихсдвигов в патогенезе воспаления. Он предложил ряд специфических для воспаления веществ, опосредующих различные воспалительные фено­мены, - некрозин, экссудин, лейкотоксин, пи-рексин и др. Как установлено с тех пор, такую роль действительно выполняют физиологически активные вещества - медиаторы воспаления, многие из которых в настоящее время иденти­фицированы и достаточно изучены. Однако све­сти весь патогенез воспаления только к разроз­ненным эффектам отдельных медиаторов было бы неправильным.

С начала нынешнего столетия, когда было установлено участие нервной системы в патоге-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

незе воспаления, возникли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервному фактору - реф­лекторным механизмам, нарушению трофичес­кой функции нервной системы. Так, по вазомо­торной (нервно-сосудистой) теории Г. Риккера (1924) первичным в возникновении воспаления является расстройство функции сосудодвигатель-ных нервов. В зависимости от степени их раз­дражения и, следовательно, развивающейся со­судистой реакции складывается такое соотноше­ние между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и, соответственно, обусловливает интенсив­ность и характер нарушений обмена веществ. Однако вся совокупность воспалительных явле­ний не может быть объяснена только реакцией сосудов микроциркуляторного русла.

Д. Е. Альперн (1959) особое внимание уделял вопросу о единстве местного и общего в воспале­нии, о роли реактивности организма в развитии этого процесса. Он подчеркивал сущность вос­паления как общей реакции организма на дей­ствие вредного агента. Им обоснована нервно-рефлекторнаясхема патогенеза воспаления, со­гласно которой различные сосудисто-тканевые реакции регулируются нервной и гуморальной (главным образом гипофизарно-надпочечнико-вой) системами.

9.2. ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Причиной воспаления может быть любой фак­тор, способный вызвать тканевое повреждение. Различают флогогены внешние и внутренние.Чаще встречается воспаление, вызванное экзо­генными агентами. В свою очередь, внешние флогогены по своей природе могут быть биоло­гическими (чаще всего инфекционными - бакте­рии, риккетсии, вирусы, грибки, животные-па­разиты), физическими (механическая, термичес­кая, лучевая энергия), химическими (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества, скипи­дар, кротоновое и горчичное масла и т. д.). Внутренними причинами воспаления чаще все­го являются очаг некроза ткани, гематома, об­разовавшиеся камни, отложение солей, иммун­ные комплексы и др. Как правило, легко про­следить связь между возникновением эндоген­ной причины воспаления и действием на орга­низм экзогенных факторов.

Ввиду того, что наиболее частой причиной

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

14 Зак»№ 532

воспаления являются инфекционные агенты, его делят по этиологии на инфекционное(септичес­кое) и неинфекционное(асептическое).

В эксперименте, как правило, используются модели асептического воспаления, вызванного химическими агентами. Традиционными явля­ются раздражающие флогогены, приводящие к развитию острого гнойного воспаления: скипи­дар, кротоновое масло, ляпис, ксилол, форма­лин и т. д. Применяются и индифферентные в химическом отношении вещества, например ка­олин. Для воспроизведения асептического вос­паления с преобладанием экссудативных явле­ний прибегают к декстрану. В последние годы наиболее часто из асептических агентов исполь­зуется карагинан - сульфатированный гликоза-миногликан, выделенный из ирландского мха Chondrus.

Для того чтобы избежать дальнейшего при­сутствия флогогена в очаге воспаления, можно избрать модели термического или лучевого (уль­трафиолетовые лучи, ионизирующая радиация) воспаления.

Нередко применяется гиперергическое воспа­ление по типу немедленных или замедленных аллергических реакций. Это воспаление пред­ставляет интерес в связи с бурным его течени­ем, частыми явлениями некроза, что обусловле­но повышенной реактивностью сенсибилизиро­ванного организма.

В патофизиологических исследованиях к мо­делям инфекционного воспаления прибегают сравнительно редко. Это связано со сложностя­ми моделирования такого воспаления, обуслов­ленными более глубоким взаимодействием мик­роорганизмов с иммунной системой в процессе его возникновения и течения. В настоящее вре­мя из инфекционных возбудителей преимуще­ственно используются кишечная палочка, стафилококки, синегнойная палочка, посколь­ку именно они являются наиболее частыми при­чинами гнойно-воспалительных заболеваний и инфекционных осложнений у человека. Близки­ми к инфекционному воспалению являются та­кие модели, как, например, каловый перитонит.

Для изучения сосудистых явлений в очаге воспаления наиболее удобным объектом являет­ся брыжейка лягушки (опыт Ю. Конгейма), ухо кролика (метод прозрачной камеры - Е.Л. Кларк и Е.Р. Кларк), защечный мешок хомяка, разду­ваемый воздухом (Г. Селье); для исследования

клеточной динамики очага воспаления целесооб­разно использовать метод «кожного окна» (Дж. Рибак) или такие модели, как подкожный «воз­душный мешок» (Г. Селье), перитонит, плеврит, когда легко можно собрать экссудат.

9.3. ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ

Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эф-фекторных механизмов, лежащих в основе боль­шого числа воспалительных феноменов, состав­ляющих, в свою очередь, явления альтерации, расстройств микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией и пролиферации (рис. 54).

9.3.1. Роль повреждения ткани в развитии воспаления

Альтерация(alteratio от лат. alterare - изме­нять), или дистрофия, - повреждение ткани, на­рушение в ней питания (трофики) и обмена ве­ществ, ее структуры и функции. Различают пер­вичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация является результатом повреждающе­го воздействия самого воспалительного агента, поэтому ее выраженность при прочих равных

условиях (реактивность организма, локализация) зависит от свойств флогогена. Строго говоря, первичная альтерация не является компонентом воспаления, так как воспаление есть реакция на повреждение, вызванное флогогеном, т. е. на первичную альтерацию. В то же время практи­чески первичные и вторичные альтеративные явления трудно отделимы друг от друга.

Вторичнаяальтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микро­сосуды и кровь высвободившихся внеклеточно лизосомальных ферментов и активных метабо­литов кислорода. Их источником служат акти­вированные иммигрировавшие и циркулирую­щие фагоциты, отчасти - резидентные клетки. При воспалении у животных с предварительно вызванной лейкопенией альтерация выражена слабо. Определенную роль в альтерации может играть также литический комплекс С5Ь-С9, об­разующийся при активации комплемента плаз­мы и тканевой жидкости.

Таким образом, вторичная альтерация непос­редственно не зависит от воспалительного аген­та, для ее развития нет необходимости в даль­нейшем присутствии флогогена в очаге. Она яв­ляется реакцией организма на уже вызванное вредным началом повреждение. Это неотъемле-

патогенеза воспаления

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

мая часть воспалительного процесса. Более того, это достаточно целесообразный и необходимый компонент воспаления как защитно-приспособи­тельной реакции. Дополнительное встречное повреждение направлено на скорейшее отграни­чение (локализацию) флогогена и (или) повреж­денной под его воздействием ткани от всего орга­низма. Ценой повреждения достигаются и дру­гие важные защитные явления: более выражен­ный микробицидный и литический эффект лизо-сомальных ферментов и активных метаболитов кислорода, поскольку он осуществляется не толь­ко в фагоцитах, но и внеклеточно; вовлечение других медиаторов воспаления и клеток, усилен­ная экссудация, эмиграция и фагоцитоз. В ре­зультате достигается более быстрое завершение воспалительного процесса. Понятно, что альте­рация может быть целесообразной лишь в изве­стных пределах. Так, например, при дисбалансе в системе лизосомальные протеиназы - их инги­биторы возникают избыточные проявления альтерации с преобладанием некроза.

Альтеративные явления при воспалении включают тканевой распад и усиленный обмен веществ («пожар обмена»), приводящие к ряду физико-химических изменений в воспалительной ткани - накоплению кислых продуктов (ацидоз, или Н⁺-гипериония), увеличению осмотическо­го давления (осмотическая гипертензия, или гиперосмия), повышению коллоидно-осмотичес­кого, или онкотического, давления (гиперонкия).

В зависимости от силы повреждающего аген­та, интенсивности и локализации воспаления морфологические проявления альтерации широ­ко варьируют: от едва заметных структурно-функциональных изменений до полной деструк­ции (некробиоз) и гибели (некроз) тканей и кле­ток. Наблюдаются мутное набухание цитоплаз­мы клеток, явления их белковой, жировой и других видов дистрофии. Резко повышается проницаемость мембран клеток и клеточных органелл. Изменения субклеточных структур касаются в первую очередь митохондрий, лизо-сом, рибосом, эндоплазматической сети. Мито­хондрии набухают или сморщиваются, кристы их разрушаются. Повышение проницаемости и повреждение мембран лизосом сопровождаются выходом разнообразных ферментов, играющих роль в разрушении субклеточных структур. Из­меняются форма и величина цистерн эндоплаз-матического ретикулума, в цитоплазме появля-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

ются везикулы, концентрические структуры и др. Отмечаются краевое расположение хрома­тина, повреждение мембраны ядра. В строме на­блюдаются мукоидное и фибриноидное набуха­ние вплоть до фибриноидного некроза, раство­рение коллагеновых и эластических волокон.

Повышение обмена веществ при воспалении происходит преимущественно за счет углеводов. Первоначально усиливается как их окисление, так и гликолиз. В основе этого лежит актива­ция соответствующих тканевых ферментов. За­метно увеличивается потребление кислорода вос­паленной тканью. По мере накопления в очаге лейкоцитов, лизосомальные ферменты которых расщепляют углеводы преимущественно анаэроб­ным путем, а также повреждения и снижения количества митохондрий в ходе альтерации яв­ления окисления заметно ослабевают, а глико­лиза - нарастают. Соответственно расщепление углеводов не всегда доходит до конечных про­дуктов - углекислого газа и воды. Дыхательный коэффициент снижается. В ткани накапливают­ся недоокисленные продукты углеводного обме­на - молочная и трикарбоновые кислоты.

Кроме того, вследствие нарушения обмена жиров, белков и распада нуклеиновых кислот в очаге нарастает содержание жирных кислот, кетоновых тел, полипептидов, аминокислот, нук-леотидов (АТФ, адениловая кислота), нуклеози-дов (аденозин). В результате развивается аци­доз. Первоначально он компенсируется тканевы­ми буферными системами и ускоренным крово-и лимфотоком. По мере истощения буферных систем и замедления крово- и лимфотока аци­доз нарастает и становится некомпенсированным. Если в норме концентрация водородных ионов в ткани составляет 0,5 • 10 ⁷ , т. е. рН равен 7,34, то при воспалении может быть соответственно 25 • 10 ^г и 5,6 и ниже (рис. 55). Чем острее про­текает воспалительный процесс, тем более вы­ражен ацидоз. Так, при остром гнойном воспа­лении рН составляет 6,5-5,39, а при хроничес­ком - 7,1-6,6. Ацидоз имеет некоторое значение в развитии воспалительных феноменов, напри­мер в повышении проницаемости сосудов. Он со­здает благоприятные условия для реализации разрушительных эффектов лизосомальных фер­ментов, в частности гликозидаз, расщепляющих углеводные компоненты матрикса соединитель­ной ткани.

Наряду с Н*-гиперионией, в очаге нарастает

содержание и других ионов - калия, натрия, кальция. Это обусловлено разрушением клеток и усиленной диссоциацией в кислой среде со­лей. Вследствие опережающего повышения уров­ня внеклеточного калия нарушается соотноше­ние ионов калия и кальция (дизиония).Одно­временно нарастает молекулярная концентрация, поскольку в процессе тканевого распада и уси­ленного обмена веществ происходит расщепле­ние крупных молекул до множества мелких. Вследствие повышения ионной и молекулярной концентрации развивается гиперосмия. Так, если в норме депрессия межклеточной жидкости со­ставляет - 0,62°, т. е. осмотическое давление рав­но 8 атм, то при гнойном воспалении - соответ­ственно - 0,80° и 19 атм.

Рис. 55. Схематическое изображение разреза через воспалительный отек кожи: I - изменения осмоти­ческого давления (Д*С) в разных зонах очага воспа­ления: 1 - центр воспаления; 2 - зона полнокровия; 3 - зона явного отека; 4 - зона латентного отека.

II - изменения концентрации ионов водорода: 1 - центр гнойного воспаления; 2 - зона воспали­тельного инфильтрата; 3 - зона периферического отека; 4 - зона перехода к нормальному состоянию (по Шаде)

В результате физико-химических изменений воспаленной ткани, расщепления белков до по­липептидов и аминокислот с увеличением кон­центрации последних происходит увеличение дисперсности коллоидов, их способности притя­гивать и задерживать воду. Развивается гипер-онкия. Изменения осмотического и онкотичес-кого давления являются важным фактором экс­судации и, соответственно, воспалительного оте­ка.

9.3.2. Медиаторы воспаления

В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообраз­ных медиаторови модуляторов воспаления(табл. 34). Под медиаторами (посредниками) вос­паления понимают биологически активные ве­щества, ответственные за возникновение или поддержание тех или иных воспалительных яв­лений, например повышенной сосудистой про­ницаемости, эмиграции и т. д. Это те же веще­ства, которые в условиях нормальной жизнеде­ятельности организма, образуясь в различных органах и тканях в физиологических концент­рациях, ответственны за регуляцию функций на клеточном, тканевом уровне. При воспалении, высвобождаясь (вследствие активации клеток и жидких сред) в больших количествах, они при­обретают новое качество - медиаторов воспале­ния. Практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т. е. способны уси­ливать или ослаблять выраженность воспалитель­ных явлений. Это обусловлено комплексностью их влияния и взаимодействием их как с клетка­ми-продуцентами этих веществ, так и между собой. Соответственно эффект медиатора может быть добавочным (аддитивным), потенцирующим (синергистическим) и ослабляющим (антагонис­тическим), а взаимодействие медиаторов возмож­но на уровне их синтеза, секреции или эффек­тов. Медиаторное звено является основным в патогенезе воспаления. Оно координирует взаимодействие множества клеток - эффекторов воспаления, смену клеточных фаз в очаге воспа­ления. Соответственно патогенез воспаления можно представить как цепь множественных межклеточных взаимодействий, регулируемых медиаторами - модуляторами воспаления.

Все известные медиаторы воспаления по про­исхождению можно разделить на гуморальные(образующиеся в жидких средах - плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные.К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко вто­рым - вазоактивные амины, производные ара-хидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомаль-ные факторы, цитокины (монокины), лимфоки-ны, активные метаболиты кислорода, нейропеп-тиды. В то время как все гуморальные медиато­ры являются предсуществующими, т. е. имеют­ся в виде предшественников до активации пос­ледних, среди клеточных медиаторов можно

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Таблица 34 Медиаторы воспаления

' Все предсуществующие.

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ 213

Продолжение табл. 34

выделить как предсуществующие (депонирован­ные в клетках в неактивном состоянии) - вазо-активные амины, лизосомальные факторы, ней-ропептиды, так и вновь образующиеся (т. е. про­дуцируемые клетками при стимуляции) - эйко-заноиды, цитокины, лимфокины, активные ме­таболиты кислорода.

Тучные клетки СЗа,С5а

Рис. 56. Связь комплемента с тучными клетками в очаге острого воспаления

Из гуморальных медиаторов воспаления наи­более важными являются производные комп­лемента. Среди почти 20 различных белков, об­разующихся при активации комплемента, непос­редственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, СЗа, СЬ и комплекс С5Ь-С9. При этом С5а и в меньшей степени СЗа являются медиаторами острого воспаления. СЗЬ опсонизи-рует патогенный агент и, соответственно, спо­собствует иммунной адгезии и фагоцитозу. Ком­плекс С5Ь-С9 ответствен за лизис микроорганиз­мов и патологически измененных клеток. Ис­точником комплемента служат плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленная поставка плазменного комплемента в ткань яв­ляется одним из важных назначений экссуда­ции. Образующийся из С5а в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N С5а des Arg и СЗа повышают проницаемость пост­капиллярных венул. При этом С5а и СЗа, буду­чи анафилатоксинами (т. е. либераторами гис-тамина из тучных клеток), повышают проница­емость как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 56). Эффект С5а des Arg не свя-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

зан с гистамином, но является нейтрофилзави-симым, т.е. осуществляется за счет факторов про­ницаемости, высвобождаемых из полиморфноя-церных гранулоцитов, - лизосомальных фермен­тов и неферментных катионных белков, актив­ных метаболитов кислорода. Кроме того, С5а и С5а des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них СЗа практически не обладает хемотакси-ческими свойствами. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин, но и интерлейкин-1, простагландины, лейкот-риены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простаглан-динами и веществом Р.

Кинины- вазоактивные пептиды, об­разующиеся из кининогенов (а₂-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (нона-пептид брадикинин) и в тканевой жидкости (декапеп-тид лизилбрадикинин, или каллидин). Пуско­вым фактором активации калликреин-кинино-вой системы является активация при поврежде­нии ткани фактора Хагемана (XII фактор свер­тывания крови), превращающего прекалликре-ины в калликреины. Кинины опосредуют рас­ширение артериол и повышение проницаемости венул путем контракции эндотелиальных кле­ток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное дав­ление. Кинины угнетают эмиграцию нейтрофи-

лов, модулируют распределение макрофагов, сти­мулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Они также усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллаге­на и, следовательно, могут иметь значение в ре-паративных явлениях в патогенезе хроническо­го воспаления. Один из наиболее значимых эф­фектов кининов - активация рефлексов путем раздражения окончаний чувствительных нервов, что обусловливает возникновение воспалитель­ной боли. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов -вазодилятация, сокращение гладкой мускулату­ры, боль - связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.

Активация фактора Хагемана запускает не только процесс кининообразования, но и свер­тывания крови и фибринолиза. При этом обра­зуются такие медиаторы, как фибринопептиды и продукты деградации фибрина, которые явля­ются мощными хематтрактантами. Кроме того, фибринолиз и образование тромбов в сосудах очага имеют существенное значение как в пато­логических, так и в защитных явлениях воспа­ления.

Из клеточных медиаторов первостепенный интерес вызывают эйкозаноиды(рис. 57), по-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

скольку скорее всего именно они являются цен­тральным медиаторным звеном воспалительной реакции. В пользу этого свидетельствуют про­должительное поддержание продукции эйкоза-ноидов в очаге, их тесная связь с ключевым событием воспалительного процесса - лейко­цитарной инфильтрацией, мощный противовос­палительный эффект ингибиторов их синтеза. Основную роль в продукции эйкозаноидов в очаге воспаления играют лейкоциты, особенно моно­циты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления почти всегда оказываются про-стагландин (ПГ) Е₂, лейкотриен (ЛТ) В₄ и 5-гид-роксиэйкозатетраеновая кислота (5-ГЭТЕ). Обра­зуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан (Ткс) А₂, nrF₂a, IirD₂, простацик-лин (ПГ1₂), ЛТС,, ЛТБ₄, ЛТЕ₄, другие ТЭТЕ.

Главными эффектами эйкозаноидов при вос­палении являются влияния на лейкоциты. ПГ, Ткс и особенно ЛТ как мощные хематтрактанты играют, таким образом, важную роль в механиз­мах самоподдержания лейкоцитарной инфильт­рации. ПГ сами не повышают сосудистую прони­цаемость, но, будучи сильными вазодилятатора-ми, усиливают гиперемию и, следовательно, эк­ссудацию. ЛТС₄, JTTD₄, ЛТЕ₄ повышают прони­цаемость сосудов путем прямой контракции эн-дотелиальных клеток, а ЛТВ₄ - как нейтрофил-зависимый медиатор. ПГ и ЛТ имеют значение в генезе воспалительной боли. При этом ПГЕ₂, не обладая прямой болевой активностью, повы­шает чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. ПГЕ₂ является сильным жароповы-шающим агентом, и лихорадка при воспалении может быть отчасти обусловлена его высвобож­дением. ПГ играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию экссудации, эмиг­рации и дегрануляции лейкоцитов, фагоцитоза. Так, например, ПГЕ способны потенцировать раз­витие отека, вызванного гистамином или бради-кинином, а ПГГ₂а, напротив, ослаблять. Анало­гичные отношения между ПГЕ и ПГР₂а распро­страняются также на эмиграцию лейкоцитов.

Особо широкий спектр взаимодействий с дру­гими медиаторами воспаления характерен для ЛТ. Они синергистически взаимодействуют в отношении бронхоспазма с гистамином, ацетил-

холином, ПГ и Ткс, стимулируют высвобожде­ние ПГ и Ткс. Модуляторная функция эйкоза­ноидов осуществляется через изменения соотно­шения циклических нуклеотидов в клетках.

Источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Серотонин(нейромедиатор) у человека, кроме незначительного количества в тучных клетках, содержится также в тромбоци­тах и энтерохромаффинных клетках. Благодаря быстрому высвобождению при дегрануляции тучных клеток, способности изменять просвет микрососудов и вызывать непосредственную контракцию эндотелиальных клеток венул гис-тамин и серотонин считаются основными ме­диаторами первоначальных микроциркулятор-ных нарушений в очаге острого воспаления и немедленной фазы повышения проницаемости сосудов. Гистамин играет дуалистическую роль как в отношении сосудов, так и клеток. ЧерезН₂-рецепторы он расширяет артериолы, а через Hj-рецепторы суживает венулы и, таким обра­зом, повышает внутрикапиллярное давление. Че­рез Н, -рецепторы гистамин стимулирует, а че­рез Н_г-рецепторы угнетает эмиграцию и дегра­нуляции) лейкоцитов. При обычном течении вос­паления гистамин действует преимущественно через Н₂-рецепторы на нейтрофилах, ограничи­вая их функциональную активность, и через Н,-рецепторы на моноцитах, стимулируя их. Та­ким образом, наряду с провоспалительными со­судистыми эффектами, он оказывает противовос­палительное действие. Серотонин также сти­мулирует моноциты в очаге воспаления. Гиста­мин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функцио­нальной активности фибробластов и, следователь­но, может иметь значение в репаративных явле­ниях. Модуляторные эффекты гистамина также опосредуются циклическими нуклеотидами.

Что касается взаимодействий биогенных ами­нов в очаге воспаления, то известно, что гиста­мин через Н,-рецепторы может запускать или усиливать синтез простагландинов, а через Н₂-рецепторы - угнетать. Взаимодействуя как между собой, так и с брадикинином, нуклео­тидами и нуклеозидами, веществом Р, биоген­ные амины повышают проницаемость сосудов. Сосудорасширяющее действие гистамина усили­вается в комплексе с ацетилхолином, серотони-ном, брадикинином.

Основным источником лизосомальных фер-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ментовв очаге воспаления являются фагоциты - гранулоциты и моноциты-макрофаги. Несмот­ря на огромную важность фагоцитоза в патоге­незе воспаления, фагоциты являются прежде все­го подвижными носителями медиаторов - моду­ляторов, секретируемых внеклеточно. Высвобож­дение лизосомального содержимого осуществля­ется в ходе их хемотаксической стимуляции, ми­грации, фагоцитоза, повреждения, гибели. Глав­ными компонентами лизосом у человека явля­ются нейтральные протеиназы - эластаза, катеп-син G и коллагеназы, содержащиеся в первич­ных, азурофильных, гранулах нейтрофилов. В процессах противомикробной защиты, в том чис­ле при воспалении, протеиназы относятся к фак­торам «второй очереди» после кислородзависи-мых (миелопероксидаза - перекись водорода) и таких кислороднезависимых механизмов, как лактоферрин и лизоцим. Они обеспечивают глав­ным образом лизис уже убитых микроорганиз­мов. Основные же эффекты протеиназ - медиа­ция и модуляция воспалительных явлений, в том числе повреждения собственных тканей. Меди-аторный и модуляторный эффекты протеиназ осуществляются в отношении сосудистой прони­цаемости, эмиграции, фагоцитоза.

Повышение проницаемости сосудов под вли­янием лизосомальных ферментов происходит за счет лизиса субэндотелиального матрикса, ис­тончения и фрагментации эндотелиальных кле­ток и сопровождается геморрагией и тромбозом. Образуя или расщепляя важнейшие хемотакси-ческие вещества, лизосомальные ферменты яв­ляются модуляторами лейкоцитарной инфильт­рации. Лизосомальные ферменты, в зависимости от концентрации, могут и сами усиливать или угнетать миграцию нейтрофилов. В отношении фагоцитоза нейтральные протеиназы также об­ладают рядом эффектов. В частности, эластаза может образовывать опсонин СЗЬ, который яв­ляется также важным для адгезии частиц к поверхности нейтрофила. Следовательно, нейт-рофил сам обеспечивает себе механизм усиления фагоцитоза. Как катепсин G, так и эластаза по­вышают сродство Fc-рецептора мембраны нейт­рофила к комплексам иммуноглобулинов и, со­ответственно, усиливают эффективность погло­щения частиц.

Благодаря способности лизосомальных фер­ментов активировать системы комплемента, кал-ликреин-кининовую, свертывания и фибриноли-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

за, высвобождать цитокины и лимфокины вос­паление развертывается и самоподдерживается в течение длительного времени.

Важнейшим свойством неферментных кати-онных белков,содержащихся как в азурофиль­ных, так и в специфических гранулах нейтро­филов, является их высокая микробицидность. В этом отношении они находятся в синергисти-ческом взаимодействии с системой миелоперок­сидаза - перекись водорода. Катионные белки адсорбируются на отрицательно заряженной мем­бране бактериальной клетки путем электроста­тического взаимодействия. В результате этого нарушаются проницаемость и структура оболоч­ки и наступает гибель микроорганизма, что яв­ляется предпосылкой для последующего эффек­тивного лизиса его лизосомальными протеина-зами. Высвободившиеся катионные белки опос­редуют повышение проницаемости сосудов (глав­ным образом путем индукции дегрануляции туч­ных клеток и высвобождения гистамина), адге­зию и эмиграцию лейкоцитов.

Главным источником цитокинов (монокинов)при воспалении являются стимулированные мо­ноциты и макрофаги. Кроме того, эти полипеп­тиды продуцируются нейтрофилами, лимфоци­тами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО). Цитокины повышают сосудистую прони­цаемость (нейтрофилзависимым путем), адгезию и эмиграцию лейкоцитов. Наряду с провоспали-тельными свойствами, цитокины могут иметь значение и в непосредственной защите организ­ма, стимулируя нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также уси­ливая фагоцитоз путем опсонизации патогенного агента. Стимулируя раневое очищение, проли­ферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы. Наряду с этим они могут опосредовать тканевую деструк­цию (деградацию хрящевого матрикса и резорб­цию кости) и, таким образом, играть роль впа­тогенезе заболеваний соединительной ткани, вчастности ревматоидного артрита. Действие цито­кинов вызывает также ряд метаболических эф­фектов, лежащих в основе общих проявлений воспаления - лихорадки, сонливости, анорексии, изменения обмена веществ, стимуляции гепато-цитов к усиленному синтезу белков острой фазы,

активации системы крови и т. д. Цитокины вза­имодействуют между собой, с простагландияа-ми, нейропептидами и другими медиаторами.

К медиаторам воспаления (цитокинам) отно­сится также ряд лимфокинов - полипептидов, продуцируемых стимулированными лимфоци­тами. Наиболее изученными из лимфокинов, модулирующих воспалительный ответ, являют­ся фактор, угнетающий макрофаги, макрофагак-тивирующий фактор, интерлейкин-2. Лимфоки-ны координируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя таким об­разом воспалительную реакцию в целом.

Активные метаболиты кислорода, прежде всего свободные радикалы - супероксидный ани­он радикал 0₂', гидроксильный радикал НО', пергидроксил Н0₂", вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непар­ных электронов обладают повышенной реактив­ностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом, ко­торый имеет значение в патогенезе воспаления (рис. 58).

Источником свободных радикалов, а также других кислородпроизводных медиаторов и мо­дуляторов воспаления - перекиси водорода (Н₂0₂), синглетного кислорода (0₂'), гипохлорита (НОС1) - служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты в процессе образования эйкозаноидов, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксизомах, митохондриях, цитозоле, а так­же самоокисление малых молекул, таких как гидрохиноны, лейкофлавины, катехоламины и ДР-

Роль активных метаболитов кислорода в вос­палении состоит, с одной стороны, в повышении бактерицидной способности фагоцитов, а с дру­гой - в их медиаторной и модуляторной функци­ях. Медиаторная роль активных метаболитов кислорода обусловлена их способностью вызы­вать перекисное окисление липидов, окисление белков, углеводов, повреждение нуклеиновых кислот. Указанные молекулярные изменения лежат в основе вызываемых активными метабо­литами кислорода явлений, характерных для воспаления, - повышения проницаемости сосу­дов (вследствие повреждения эндотелиальных клеток), стимуляции фагоцитов. Модуляторная роль активных метаболитов кислорода может заключаться в усилении как воспалительных явлений (путем индукции высвобождения фер­ментов и взаимодействия с ними в повреждении ткани), так и противовоспалительных эффектов (за счет инактивации лизосомальных гидролаз и других медиаторов воспаления). Большое зна­чение имеют активные метаболиты кислорода в поддержании хронического воспаления.

К медиаторам и модуляторам воспаления от­носят также нейропептиды - вещества, высво­бождаемые С-волокнами в результате активации воспалительным агентом полимодальных ноци-цепторов, играющих важную роль в возникно­вении аксон-рефлексов в конечных разветвлени­ях первичных афферентных (чувствительных) нейронов. Наиболее изученными являются ве­щество Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А. Нейропептиды повышают про­ницаемость сосудов, и эта их способность во мно­гом опосредована медиаторами, происходящими из тучных клеток. Между немиелинными нерва­ми и тучными клетками имеются мембранные контакты, которые обеспечивают сообщение цен­тральной нервной системы с очагом воспаления. Нейропептиды синергистически взаимодейству­ют в повышении проницаемости сосудов как между собой, так и с гистамином, брадикини-ном, С5а, фактором, активирующим тромбоци­ты, лейкотриеном В₄; антагонистически - с АТФ и аденозином. Они оказывают также потенци­рующее воздействие на привлечение и цитоток-сическую функцию нейтрофилов, усиливают ад­гезию нейтрофилов к эндотелию венул. Кроме того, нейропептиды повышают чувствительность ноцицепторов к действию различных медиато­ров, в частности простагландина Б₂ и простацик-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

лина, участвуя, таким образом, в воссоздании воспалительной боли.

Кроме вышеперечисленных веществ, к меди­аторам воспаления относятся также ацетилхо-лин и катехоламины,высвобождающиеся при возбуждении холин- и адренергических струк­тур. Ацетилхолин вызывает расширение сосу­дов и играет роль в аксон-рефлекторном меха­низме артериальной гиперемии при воспалении. Норадреналин и адреналин тормозят рост сосу­дистой проницаемости, выступая главным обра­зом как модуляторы воспаления.

9.3.3. Расстройства кровообращения и микроциркуляции в воспаленной ткани

Расстройства микроциркуляции.Сосудистые явления развиваются вслед за воздействием вос­палительного агента, поскольку первоначальные из них являются по своей природе рефлектор­ными. Они хорошо прослеживаются под микро­скопом в классическом опыте Ю. Конгейма на брыжейке лягушки и включают ряд стадий:

1. Кратковременный спазм артериол, сопровождающийся побледнени-ем ткани. Является результатом рефлекторного возбуждения вазоконстрикторов от воздействия воспалительного агента. Длится от нескольких десятков секунд до нескольких минут, так что его не всегда удается отметить.

2. Артериальная гиперемия, обусловленная расширением артериол, механизм которого, с одной стороны, связан с аксон-реф­лекторным возбуждением вазодилятаторов, а с другой - с непосредственными сосудорасширяю­щими эффектами медиаторов воспаления: ней-ропептидов, ацетилхолина, гистамина, брадики-нина, простагландинов и др. Артериальная ги­перемия лежит в основе двух основных внешних местных признаков воспаления - покраснения и повышения температуры ткани. Кроме того, в воссоздании жара имеет значение повышенная теплопродукция в очаге из-за усиленного обме­на веществ.

3. Венозная гиперемия. Она может
развиться уже через несколько минут после воз­
действия воспалительного агента, однако харак­
теризуется значительной продолжительностью -
сопровождает весь ход воспалительного процес­
са. Одновременно, поскольку при ее участии осу-

ществляются основные воспалительные явления, она считается истинной воспалительной гипе­ремией.

В механизме венозной гиперемии различают три группы факторов:

а) нарушения реологических свойств крови и
собственно ее циркуляции. Сюда относятся по­
вышение вязкости крови вследствие ее сгуще­
ния, обусловленного экссудацией, потери альбу­
минов, увеличения содержания глобулинов, из­
менения коллоидного состояния белков; усиле­
ние сопротивления кровотоку в результате кра­
евого стояния лейкоцитов, набухания и агрега­
ции эритроцитов; тромбообразование вследствие
активации свертывающей системы крови; нару­
шение характера кровотока - замедление тока
крови в осевой зоне, уменьшение краевой плаз­
матической зоны;

б) изменения сосудистой стенки, которые
включают потерю сосудистого тонуса вследствие
паралича нервно-мышечного аппарата сосудов;
снижение эластичности сосудистой стенки; на­
бухание эндотелия и повышение его адгезивнос-
ти, в результате чего просвет сосудов сужается,
создаются условия для прилипания лейкоцитов
к эндотелию;

в) тканевые изменения, состоящие в сдавле-
нии венул и лимфатических сосудов отечной,
инфильтрированной тканью; снижении упруго­
сти соединительной ткани.

Следуетзаметить, что многие из выше­перечисленных факторов являются, с одной сто­роны, непосредственными причинами, а с дру­гой - одновременно следствиями развивающейся венозной гиперемии.

Воспалительная гиперемия отличается от дру­гих видов гиперемии (вызываемой, например, механическим фактором) значительным ослаб­лением или даже извращением реакции сосудов воспаленной ткани на действие сосудосуживаю­щих агентов (адреналин, кофеин) и на раздра­жение симпатических нервов. Это явление мо­жет быть связано с «десенсибилизацией», или тахифилаксией, сосудов, т.е. сниженной или качественно измененной их чувствительностью к действию вазоконстрикторных стимулов, обус­ловленной блокадой рецепторов. Другие отличия воспалительной гиперемии связаны с более вы­раженным кровенаполнением воспаленного уча­стка органа или ткани,- расширением и увеличе­нием количества функционирующих капилля-

Глава 9 / ВОСПАЛЕНИЕ

ров, интенсивностью микроциркуляции, отста­ванием линейной скорости кровотока и др., что позволяет рассматривать воспалительную гипе­ремию как специальный вид нарушений микро­циркуляции (А. Д. Адо, Г. И. Мчедлишвили).

4. С т а з. Он может развиться в некоторых разветвлениях сосудов воспаленной ткани. Рас­пространенный стаз характерен для острого, бы­стро развивающегося, например гиперергичес-кого, воспаления. Как правило, нарушение кро­вотока при воспалительном стазе является пре­ходящим, однако при возникновении поврежде­ний сосудистой стенки и тромбов во многих мик­рососудах стаз становится необратимым.