Эстрогены

Препараты эстрогенов используют для лечения больных с недостаточностью гонад, предупреждения беременности и терапии при дисфункциональных маточных кровотече­ниях и раке грудных желез. (Применение эстрогенов при раке грудных желез рассматрива­ется в гл. 295.) Однако ни один из имеющихся пероральных или парентеральных эстроген­ных препаратов не воспроизводит динамики концентрации эстрадиола, характерной для пременопаузальных женщин с нормальным циклом (см. рис. 331-5). Эстрогены, которые можно назначать внутрь, — это либо нестероидные агенты (такие как диэтилстильбэстрол), имитирующие действие эстрадиола, конъюгаты эстрогенов, которые приобретают активность только после гидролиза (сульфаты эстрогенов, преимущественно эстрон-суль­фат из мочи беременной кобылы) или аналоги эстрогенов, не метаболизирующие в эстра­диол (местранол, хинестрол) (рис. 331-9). При пероральном приеме даже малейших коли-

Рис. 331 -9. Циркулирующие в крови 4)ормы введенных эстрогенных препаратов.

честв эстрадиола он быстро превращается в эстрон. Поскольку пероральная терапия не воспроизводит и не имитирует суточный характер секреции отсутствующего гормона, ее можно считать лишь фармакологическим, но не физиологическим способом замещения. Подобно этому, и парентеральное введение эстрогенов редко воспроизводит физиологи­ческую ситуацию. Препараты конъюгированных эстрогенов, назначаемые как паренте­рально, так и перорально, плохо превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (эстради­ола бензоат и валерат) редко воспроизводят нормальный уровень эстрадиола в плазме. При парентеральном введении эстрогенов удается создать постоянный их уровень в кро­ви, что находит применение в терапии при симптомах менопаузы. В различные периоды жизни заместительная терапия эстрогенами вызывает разные побочные эффекты.

Гипоэстрогенизм. У женщин со сниженной продукцией эстрогенов, будь то вследствие патологии яичников (дисгенезия гонад) или гипогонадотропного гипогонадизма, цикли­ческое введение эстрогенов следует начинать во время ожидаемого полового созревания. чтобы обеспечить появление и сохранение вторичных половых признаков и предотвра­тить остеопороз. Чаще всего применяют конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг в день внутрь) и этинил-эстрадиол (Ethinyl estradiol) или его предшественники (0,02—0,05 мг внутрь). Большинство врачей рекомендуют в последние несколько дней месячного кур­са эстрогенов добавлять медроксипрогестерона ацетат (5—10 мг в день), чтобы предотвра­тить гиперплазию эндометрия при длительном лечении эстрогенами. При нарушении мен­струальных кровотечений у женщин, получающих заместительную эстрогенную терапию, требуется гистологическое исследование эндометрия. Такую заместительную терапию или пероральные контрацептивы (см. ниже) можно применять также с целью подавления сек­реции гипофизарных гонадотропинов, как это делают в случае БПКЯ, где главная цель лечения заключается в подавлении продукции яичниковых андрогенов до тех пор, пока больная не захочет забеременеть.

Для нормального развития вторичных половых признаков у девочек и для ликвида­ции симптомов менопаузы может потребоваться временное введение больших количеств эстрогенов (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу у взрослых). Еще боль­шие дозы парентеральных эстрогенов (10 мг эстрадиола валерата или 25 мг конъюгиро­ванных эстрогенов) в сочетании с прогестинами могут быть необходимы в некоторых слу­чаях дисфункционального маточного кровотечения. Заместительная терапия эстрогенами (100 нг/кг) стимулирует рост у женщин с дисгенезией гонад, но более высокие дозы (400 нг/кг) не влияют на рост. Не говоря уже о потенциальных поздних побочных эффектах всех эс­трогенов (см. ниже), эти дозы могут вызывать специфические реакции, включая тошно­ту, рвоту и отеки.

Контроль рождаемости. Поскольку любые методы контрацепции сопряжены с вред­ными побочными эффектами, все врачи должны знать показания, механизм действия и последствия применения соответствующих средств. Кроме того, беременность может ос­ложнить течение хронических заболеваний, поэтому многим больным следовало бы реко­мендовать предохранение от беременности.

Выбирать метод контроля рождаемости должны сами пациенты. К широко использу­емым методам относятся ритмичность половых контактов и воздержания, барьерные ме­тоды, включая применение презервативов, гелей, пенистых средств, свечей и диафрагм, внутриматочные средства (ВМС), гормональные контрацептивы, стерилизация и аборт.

Методика ритмичности контактов и воздержания и барьерные методы эффективны при правильном и постоянном их использовании, но в реальной жизни они часто неэффек­тивны из-за неточности выполнения. Тем не менее эти методы реже других дают неблаго­приятные последствия, а если они и возникают, то ограничиваются небольшими местны­ми аллергическими реакциями. Поэтому их следует рекомендовать при наличии противо­показаний к использованию других средств.

Противозачаточные пилюли и ВМС эффективны, но вызывают серьезные побочные эффекты.

Внутриматочные средства. Большинство ВМС дает эффект в 95—98%. Они разнообразны по форме и размеру, но >- или Т-образные вызывают минимальную боль при установке и редко выпадают. Некоторые ВМС содержат медь, что увеличивает их эф­фективность, а другие — медленно высвобождающиеся прогестины, что требует их заме­ны с интервалом в 1—3 года. Считается, что ВМС предотвращают беременность, вызывая хроническую воспалительную реакцию в эндометрии и тем самым создавая неблагоприят­ную среду для имплантации бластоцисты.

После установки ВМС необходимо периодически проверять правильность их положе­ния. Они могут вызывать как незначительные, так и серьезные побочные эффекты. Часты-

Таблица 331-3. Состав пероральных контрацептивов

ми причинами отказа от ВМС служат межменструальные выделения и усиленные кровоте­чения, а также боли и спазмы во время менструаций. Кроме того, во время менструаций приспособление может выпасть, а женщина и не догадается об этом. Самым серьезным побочным эффектом является инфекция тазовых органов, приводящая иногда к развитию трубно-яичникового абсцесса с последующим бесплодием. Поэтому многие гинекологи не рекомендуют ранее нерожавшим женщинам пользоваться такими средствами. Кроме того, при использовании ВМС возрастает вероятность эктопической беременности, так как они препятствуют только внутриматочной, но не внематочной беременности. Из-за повышен­ной частоты спонтанных и септических абортов при пользовании ВМС в случае возни­кновения беременности их нужно удалять. Женщины, у которых появляются хроническое тяжелое кровотечение, боли внизу живота, повышенная температура или выделения, дол­жны удалить ВМС.

Пероральные контрацептивы. Пероральными контрацептивами пользу­ются более 200 млн женщин в мире и 1 из 4 жительниц США в возрасте до 45 лет. Популяр­ность этим средствам обеспечивают легкость приема, низкий показатель беременности (ме­нее 1%) и относительно малая частота побочных эффектов.

Среди пероральных контрацептивных пилюль наиболее широко применяются либо комбинированные таблетки, либо те, которые нужно менять в определенные сроки (двух-или трехфазные). Перечень пероральных контрацептивов, продающихся в США, приве-

Рис. 331-10. Механизм действия противозачаточных пилюль.

Приведены среднесуточны; концентрации гормонов в плазме в течение овариального цикла у четырех овулирующих женщин и четырех женщин, пользующихся пероральными контрацептивами комбини­рованного типа. Данные по нормальному овариальному циклу соотнесены с днями перед пиком ЛГ и после него. Первый день цикла у женщин, пользующихся контрацептивами, соответствует первому дню маточного кровотечения. Цифры отражают среднюю ± стандартную ошибку при определениях у четырех женщин. (По В. R. Сагг et al., 1979).

Таблица 331-4. Показатели смертности за 1 год в связи с контролем рождаемости (на 100 000 женщин)

Из Н. W. Ory, Fam. Plan Perspect, 15, 57, 1983.

ден в табл. 331 -3. Комбинированные таблетки пероральных контрацептивов содержат один из двух синтетических эстрогенов (местранол или этинилэстрадиол) и один из пяти синте­тических прогестинов (норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестрел или этинодиола диацетат). Комбинированные или двух-трехфазные таблетки принимают 21 день подряд с последующим 7-дневным перерывом. Таблетки, содержащие только прогес­тины, принимают каждый день без перерыва. Теоретически идеальный контрацептив дол­жен был бы содержать наименьшее количество стероида, чтобы свести к минимуму побоч­ные эффекты, но в то же время такое его количество, чтобы предотвратить беременность или кровотечение прорыва. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют трех­фазные таблетки, содержащие 30 мкг эстрогена и прогестин.

Пероральные контрацептивы подавляют овуляцию, ингибируя секрецию ФСГ и ЛГ. Вследствие этого подавляются секреция и всех яичниковых стероидов, включая эстрогены, прогестерон и андрогены (рис. 331-10). Эти средства оказывают также небольшое непос­редственное ингибирующее действие на органы размножения, модифицируя шеечную слизь (и тем самым уменьшая возможность проникновения сперматозоидов) и снижая подвиж­ность и секрецию маточных труб и матки.

Показатели смертности в связи с применением пероральных контрацептивов и других форм контроля рождаемости суммированы в табл. 331-4. До 40-летнего возраста показате­ли смертности среди женщин, пользующихся пероральными контрацептивами и ВМС, ниже, чем среди женщин, вообще не пользующихся контрацепцией (эта разница обуслов­лена повышенным риском смертности, связанной с беременностью). Снижение показателя смертности среди женщин до 40-летнего возраста проявляется еще резче при сравнении некурящих и курящих пользующихся контрацептивами женщин. Действительно, показа­тели смертности среди некурящих женщин в возрасте от 15 до 24 лет, принимающих перо­ральные средства, ниже, чем при других формах контроля рождаемости. Повышенные показатели смертности среди женщин, пользующихся методикой ритмичности или барь­ерными средствами, связаны, вероятно, с меньшей эффективностью последних и соответ­ственно риском беременности. Пероральными контрацептивными средствами не рекомен­дуется пользоваться курящим женщинам старше 35 лет, всем женщинам старше 40 лет и женщинам любого возраста с повышенным риском инфаркта миокарда.

Несмотря на общую безопасность этих средств, существует риск возникновения у жен­щин серьезных побочных эффектов—тромбоза глубоких вен и эмболии ле­гочной артерии. Относительное увеличение риска колеблется от 2 до 12 раз, и на­иболее подвержены развитию осложнений женщины, пользующиеся таблетками, в кото­рых содержание эстрогенов превышает 50 мкг. Пероральные контрацептивы могут также вызывать тромбоэмболию после хирургических вмешательств, и поэтому прием их следу­ет прекратить не менее чем за 1 мес до планируемой операции. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, в 3—9 раз возрастает риск тромбоэмболичес­кого инсульта ив2 раза — геморрагического инсульта. Поэтому жен­щинам с болезнями глаз или тяжелыми головными болями следует вообще прекратить прием таких средств. Курение и возраст—это факторы, повышающие риск инсультов, равно как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда.

При приеме пероральных контрацептивов часто отмечается некоторое повышение артериального давления, а после 5 лет непрерывного пользования этими средствами у 5% женщин развивается гипертензия (артериальное давление выше 140/90 мм рт, ст.). Эстрогены индуцируют синтез различных печеночных белков, в том числе субстрата рени­на — ангиотензиногена. Повышенное вследствие этого образование ангиотензина, как полагают, играет роль в возникновении гипертензии. После прекращения приема перо­ральных контрацептивов артериальное давление в большинстве случаев нормализуется.

У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, меняется содержание ли­пидов и липопротеидов в сыворотке крови. Характер этих изменений зависит от конкрет­ного состава таблеток. В целом эстрогены повышают содержание липопротеидов высокой (ЛПВП) и очень низкой плотности (ЛПОНП). Прогестины снижают концентрацию ЛПВП.

У отдельных женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается нарушение толерантности к глюкозе, что проявляется измененным уровнем глюкозы и повышенным содержанием инсулина в плазме после приема глюкозы внутрь. После прекращения приема этих средств оба показателя обычно нормализуются. Следова­тельно, пероральные контрацептивы противопоказаны женщинам с диабетом взрослого типа. Поскольку ювенильный диабет может быть обусловлен сердечно-сосудистыми забо­леваниями, таким больным также лучше использовать другие формы контрацепции.

Пероральные контрацептивы не рекомендуются женщинам с острыми и хронически­ми болезнями печени. Длительное применение пероральных контрацептивов иногда вы­зывает множественные мелкие кровоизлияния в печени, что может обусловить летальный исход при внезапном разрыве этого органа и кровотечении. У женщин, предрасположен­ных к развитию синдрома рецидивирующей желтухи беременных, может возникать холес­татическая желтуха.

Пероральные контрацептивы повышают концентрацию холестерина в желчи, чем, по-видимому, и объясняется двукратное увеличение частоты холелитиаза и холецисти­та у женщин, пользующихся этими средствами.

Эстрогены усиливают секрецию печенью различных белков, в том числе кортизолсвязывающего глобулина (КСГ), тестостерон-связывающего глобулина (ТеСГ) и тироксин­связывающего глобулина (ТСГ). Поэтому результаты различных лабораторных тестов на функцию надпочечников и щитовидной железы могут меняться, и интерпретировать эти результаты в таких случаях необходимо с осторожностью (см. гл. 320 и 324). Пероральные контрацептивы снижают утренние уровни АКТГ в плазме, возможно, за счет ингибирую­щего действия на секрецию АКТГ или катаболизм кортизола. Наконец, у женщин, пользу­ющихся пероральными контрацептивами, несколько повышается уровень пролактина в сыворотке, но роль этих средств в развитии пролактином гипофиза отрицается.

Кроме того, пероральные контрацептивы вызывают небольшую диспепсию, неприят­ные ощущения в грудных железах, увеличение массы тела, пигментацию лица (хлоазма), которая усиливается при пребывании на солнце, и различные психологические сдвиги, такие как депрессия и изменение либидо. Нет убедительных данных о связи между приемом пе­роральных контрацептивов и увеличением частоты рака матки, шейки матки или грудных желез. На самом деле эти средства обладают многими положительными эффектами, включая коррекцию дисменореи и ановуляторных кровотечений, профилактику забо­леваний, передающихся половым путем, а также снижение частоты рака эндометрия и яичников.

К абсолютным противопоказаниям к использованию пероральных контрацептивов относятся ранее перенесенные тромбоэмболии; поражения сосудов мозга и сердца, уста­новленный или подозреваемый рак грудных желез или эстрогензависимые новообразова­ния, патологические кровотечения из половых органов неясной этиологии, а также уста­новленная или подозреваемая беременность. Относительные противопоказания следует оценивать, исходя из соотношения риска и положительного действия пероральных кон­трацептивных средств; к ним относятся гипертензия, мигренеподобные головные боли, са­харный диабет, лейомиомы матки, серповидно-клеточная анемия, липемия и предполага­емое хирургическое вмешательство.

Другие стероидные контрацептивы. К способам стероидной контра­цепции, помимо применения обычных пероральных контрацептивов, относят посткоитальную контрацепцию и инъекции стероидов. Применение высокой дозы эстрогенов в тече­ние 5 дней фертильной части цикла («пилюля на следующее утро») — эффективный метод контрацепции, но вызывает значительные побочные эффекты, особенно тошноту. Введе­ние же прогестинов путем инъекции, имплантации или в виде влагалищных колец в США используют редко.

Лечение эстрогенами при менопаузе. Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде базируется на убеждении, что такая терапия может смяг­чить многие отрицательные проявления менопаузы и, больше того, самого процесса старе­ния. В некоторых регионах США с середины 70-х годов почти 50% женщин менопаузальной возрастной группы используют ту или иную форму заместительной терапии эстроге­нами в течение в среднем 5 лет.

Менопаузу нельзя считать просто состоянием отсутствия эстрогенов, так как некото­рые эстрогены продолжают вырабатываться. На самом деле—это состояние измененного метаболизма эстрогенов. Основным эстрогеном становится эстрон, образуемый путем вне-железистого превращения прогормона, а не эстрадиол, который секретируется яичниками. Как и при любой терапии эстрогенами, введение этих препаратов во время менопаузы оз­начает фармакологическое замещение физиологического гормона (эстрадиола) тем или другим аналогом эстрогенов, а вовсе не восполнение отсутствующего физиологического стероида. Препараты, показанные для заместительной эстрогенной терапии, включают конъюгированные эстрогены, заменители эстрогенов (диэтилстильбэстрол), синтетические эстрогены (этинил-эстрадиол или его производные), микронизированный эстрадиол, эс­трогенсодержащие влагалищные мази и кожные пластыри. Схемы лечения, сопряженные с небольшим риском осложнений, предусматривают циклическую эстрогенную терапию в наименьшей эффективной дозе в течение 21—25 дней в месяц и циклическое применение эстрогенов с добавлением прогестина в последние 10 дней эстрогенной терапии.

Наиболее отчетливыми положительными действиями эстрогенов в период менопаузы являются ослабление вазомоторной нестабильности (горячие приливы) и уменьшение ат­рофии эпителия мочеполовых путей и кожи. В большинстве случаев лечение эстрогенами смягчает эти симптомы. Если применение эстрогенов направлено только на ослабление горячих приливов, оно должно продолжаться несколько лет, так как и без лечения горячие приливы у женщин через 3—4 года ослабевают.

Существуют данные, указывающие на эффективность эстрогенов в отношении про-филактики менопаучального остеопороза, особенно у женщин группы высокого риска. Во-первых, частота остеопороза и его осложнений повышается и у женщин с преждевремен­ной менопаузой, а долговременная заместительная терапия эстрогенами улучшает их со­стояние. Во-вторых, эстрогены оказывают быстрый положительный эффект на кальцие­вый баланс и повышают плотность кости. В-третьих, у женщин, получающих эстрогены в сочетании с кальцием, снижается частота переломов.

Из потенциальных побочных эффектов наибольшие опасения вызывает, по всей веро­ятности, повышение риска рака эндометрия. Относительный риск развития аденокарци­номы эндометрия у женщин, применяющих эстрогены, колеблется от 6 до 8. Этот риск воз­растает с увеличением дозы эстрогенов и длительности их применения, но снижается у жен­щин, получающих комбинированную эстроген-прогестиновую терапию.

Несмотря на множество данных, свидетельствующих о связи между раком эндометрия и применением эстрогенов, высказываются двоякие сомнения относительно клинического значения такой связи. Во-первых, некоторые эпидемиологи утверждают, что риск, связан­ный с эстрогенами, завышен из-за трудностей, присущих выбору адекватных контроль­ных групп при ретроспективных исследованиях. Во-вторых, несмотря на увеличение числа больных раком эндометрия в США, смертность в результате этого заболевания не повышается. Действительно, увеличение частоты обусловлено, очевидно, новооб­разованием малой злокачественности, которые трудно по гистологии отличить от раз­личных форм гиперплазии и которые слабо влияют на ожидаемую продолжительность жизни.

Опасения, касающиеся обострения гипертензии и тромбоэмболической болезни, обус­ловлены, по-видимому, сообщениями об эффектах эстроген-прогестероновых перораль­ных контрацептивов в репродуктивном возрасте, а не данными о применении эстрогенов у женщин в период менопаузы. Документированных доказательств повышения частоты или тяжести течения тромбоэмболической болезни, рака грудных желез или гипертензии при лечебном применении низких доз эстрогенов в период менопаузы нет. Низкие дозы эстрогенов в этом периоде не влияют, вероятно, и на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта. Применение эстрогенов в менопаузе приводит к незначительному повышению степени риска заболеваний желчного пузыря.

Применяют эстрогены в период менопаузы следующим образом. 1. При длительном использовании эстрогены надо назначать в минимальных эффективных дозах (0,625 мг конъюгированного эстрогена или 0,01—0,02 мг этинил-эстрадиола в день). Если исклю­чить горячие приливы, при которых требуется прерывистое применение эстрогенов, эти вещества нужно назначать ежемесячно в течение 25 дней с последующим периодом отдыха (В некоторых клиниках женщинам с интактной маткой назначают только эстрогены в те­чение 15 дней, эстроген с прогестином ежедневно еще 10 дней и затем на неделю полностью отменяют терапию.) 2. Такая заместительная терапия обычно показана женщинам с пре­ждевременной менопаузой (будь то связанной с хирургической операцией или спонтан­ной) по меньшей мере до возраста нормальной менопаузы. 3. Терапия эстрогенами обыч­но показана также женщинам любого возраста с тяжело протекающими горячими прили­вами или симптомами атрофии эпителия мочеполовых путей. Горячие приливы редко на­блюдаются у женщин дольше 4 лет, так что продолжительность терапии по этому поводу может быть ограничена. 4. У женщин, перенесших в прошлом гистерэктомию, потенци­альные преимущества лечения, очевидно, перевешивают возможный риск. Следует ли ру­тинно назначать эстрогены всем женщинам с интактной маткой, неизвестно, но авторы настоящей главы, если нет противопоказаний, обычно прописывают эти вещества (в соче­тании с кальцием или фторидом), рассчитывая на ослабление остеопороза. 5. Каждая жен­щина, получающая эстрогены, должна находиться под медицинским наблюдением неоп­ределенно долго и регулярно проходить освидетельствование.