Т а блица 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза

¹ 88 неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда

(D. W. Foster, неопубликованные данные). ² Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью

(Р. М. Beigelman, Diabetes, 20:490, 1971). ³ Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. Е. Gerich et al., Diabetes, 20:228,

1971).

лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты). Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отме­чаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обус­ловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыво­ротке (например, 110 мэкв/л) — это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицери­демией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза боль­ной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломик­ронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превы­шает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Пренальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обрати­мой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит.

Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабе­том, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз прихо­дится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью: лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно иссле­довать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количес­твенное определение ацетоацетата и -гидроксибутирата не всегда возможно, следует ис­пользовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кето­новые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведении плазмы. Положи­тельные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием; положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого харак­терен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хро­нических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреа­тит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблю­даться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. По-видимому, у таких больных голодание активирует кето­генез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уров­ня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых боль­ных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синд­ром можно быстро снять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкого­лизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении ги­пергликемии в процессе лечения.

Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большин­стве случаев применяют «низкодозовую» схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются «низкодозовой» терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная для диабе­тического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введени­ем обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано. Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максималь­ная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов не­зависимо от количества введенного инсулина. Преимущество «высокодозовой» схемы ле­чения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в присутствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистен­тность. Если врач все же применяет «низкодозовую» схему, он должен предвидеть, что эф­фекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоаци­дозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!).

Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефи­цит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно 1—2л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение ке­тоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в кома­тозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза.

Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вна­чале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут пере­мещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступ­лении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уров­ня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия.

Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кис­лорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эрит­роцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемоглобина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У боль­ного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теорети­чески могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необхо­дим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к мини­муму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность воз­никновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза.

При оценке результатов лечения надо учитывать два момента: 1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализует­ся, следует не отменять инсулин; а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфу­зию инсулина до полного исчезновения кетоза; 2) уровни кетоновых тел в плазме малоин­формативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не -гидроксибутират. Так как утилизация -гидроксибутирата предполагает его окисле­ние в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс Р-гидроксибутират) постоян­но снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представля­ют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями НАД-Н/НАД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маскировать наличие ке­тоацидоза из-за восстановления ацетоацетата в -гидроксибутират. В таких условиях от­ношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может до­стигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксиге­нации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная ани­онная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии. Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей «потенциального» бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными буферными системами.

Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сро­ков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным.

При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом уда­ется вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностичес­ким признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболе­вания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встре­чается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глю­козы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших коли­честв солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гемато­энцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования. Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе 1 г/кг массы тела. Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффектив­ность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмонолог должны применить гипервентиляцию с целью доведения Рсо₂ артериальной крови до 28 мм рт. ст.

К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респиратор­ный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в ор­ганизме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертываю­щей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций легких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респи­раторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечис­ленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых боль­ных при кетоацидозе наблюдают мукороз (см. ниже). Осложнения диабетического кето­ацидоза приведены в табл. 327-11.

Таблица 327-11. Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза

Адаптировано из D. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrino­logy and Metabolism, 1985—1986. D. Т. Krieger, С. W. Bardin (eds.), Toronto/Philadelphia, Decker, 1985, p. 268—270.

Гиперосмолярная кома. Гиперосмолярная некетозная кома — это осложнение инсу­линнезависимого диабета. Она проявляется резкой дегидратацией организма, обусловлен­ной хроническим гипергликемическим диурезом при отсутствии у больного возможности восполнить потери жидкости с мочой потреблением достаточного количества воды. Это осложнение часто наблюдают у пожилых людей, страдающих диабетом, нередко одино­ких или живущих в домах для престарелых, у которых инсульт или инфекционные болез­ни, увеличивающие гипергликемию, препятствуют адекватному потреблению жидкости. Полного проявления синдром, вероятно, достигает тогда, когда объем жидкости умень­шится настолько, что вызовет снижение диуреза. Гиперосмолярная кома может быть и след­ствием проводимых лечебных мероприятий, таких как перитонеальный диализ или гемо­диализ, кормление белковой пищей через зонд, инфузии больших количеств углеводов или применение осмотических средств (маннитол, мочевина). Имеются сообщения о раз­витии этого состояния и при использовании фенитоина, стероидов, иммуносупрессивных средств, а также диуретиков.

В развитии гиперосмолярной комы существенную роль играет отсутствие кетоацидо­за. Когда у больного инсулинзависимым диабетом возникает кетоацидоз, он обращается к врачу с жалобами на тошноту, рвоту и ощущение нехватки воздуха еще до того, как проявится резкая дегидратация. У больных диабетом взрослого типа, резистентных к ке­тоацидозу, этот защитный механизм не срабатывает. Характерно, что гиперосмолярную кому можно наблюдать и у больных инсулинзависимым диабетом, получающих доста­точные количества инсулина, чтобы предотвратить кетоз, но недостаточные, чтобы лик­видировать гипергликемию. Иногда у одного и того же больного первый раз может воз­никнуть кетоацидоз, а в следующий — гиперосмолярная кома.

Причины отсутствия кетоацидоза при диабете взрослого типа остаются невыясненны­ми. У таких больных кетогенез в печени не нарушен, так как концентрация кетоновых тел у них нередко достигает уровня, наблюдаемого во время голодания (2—4 мМ). При гипе­росмолярной коме уровень свободных жирных кислот ниже, чем при кетоацидозе, поэто­му ограничивать образование кетоновых тел могла бы недостаточность субстрата. Одна­ко это не может быть единственным механизмом, так как у некоторых больных с гиперос­молярной комой уровень свободных жирных кислот в плазме достаточно высок. Более вероятно, что у больных диабетом II типа концентрация инсулина в воротной вене печени выше, чем у больных инсулинзависимым диабетом, что препятствует полной активации карнитинацилфансферазной системы, или то, что организм больного резистентен к глюкагону.

Клиническая картина гиперосмолярной комы характеризуется очень высокой гипер­гликемией, гиперосмоляльностью и уменьшением объема жидкости, что сопровождается симптомами со стороны центральной нервной системы — от сенсорных нарушений до комы. Нередко появляется судорожная активность, иногда по типу джексоновской, и может на­блюдаться транзиторная гемиплегия. Часто диагностируют инфекционные заболевания, особенно пневмонию и грамотрицательную септицемию, что указывает на неблагоприят­ный прогноз. Пневмония нередко обусловливается грамотрицательной флорой. Следует постоянно подозревать инфекцию и производить обычные посевы крови и спинномозго­вой жидкости. Из-за резко выраженной дегидратации вязкость плазмы увеличивается, а при вскрытии обнаруживают множественные местные тромбы. Течение гиперосмолярной комы может осложниться кровоточивостью (вероятно, вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и острым панкреатитом.

Лабораторные данные, полученные двумя группами исследователей, наблюдавших большое число больных, приведены в табл. 327-12. Уровень глюкозы в плазме, как прави­ло, достигает 1000 мг%, что примерно вдвое выше, чем при кетоацидозе. Осмоляльность сыворотки крайне высока, но из-за гипергликемии абсолютная концентрация натрия в сыворотке часто оказывается неувеличенной¹. Характерна преренальная азотемия с рез­ким повышением уровня азота мочевины и креатинина. Отмечается легкий метаболичес­кий ацидоз, содержание бикарбоната в плазме в среднем составляет 20 мэкв/л. Ацидоз обус­ловлен сочетанием голодного кетоза, задержки неорганических кислот вследствие азоте­мии и умеренного повышения уровня лактата в плазме из-за снижения объема жидкости. При снижении содержания бикарбоната ниже 10 мэкв/л в отсутствие повышения уровня кетоновых тел в плазме можно предположить наличие лактат-ацидоза.

Таблица 327-12. Начальные лабораторные показатели при гиперосмолярной коме

¹ Средние данные по 33 больным с гиперосмолярной комой (A. A. Arief, H. J. Carroll. Medi­cine, 5:73, 1972). ² Средние данные по 20 больным с гиперосмолярной комой (J. Е. Gerich et al., Diatbetes,

20:228, 1971).

Показатель смертности при гиперосмолярной коме очень высок (более 50%). Поэтому необходимо немедленно начать лечение. Прежде всего нужно быстро ввести внутривенно большое количество жидкости для восстановления кровообращения и мочеотделения. Де­фицит жидкости в среднем составляет 10 л. Хотя необходима свободная вода, начинать нужно с изотонических солевых растворов. За первые 1—2 ч следует ввести 2—3 л. Затем можно вводит солевой раствор вдвое меньшей концентрации. Когда уровень глюкозы в плазме достигнет нормы, в качестве носителя свободной воды можно применять 5% раст­вор декстрозы. Хотя гиперосмолярную кому и можно ликвидировать с помощью жидкос­ти, однако для более быстрого снижения гипергликемии следует вводить также инсулин. Многие авторы рекомендуют использовать малые дозы инсулина, но могут потребоваться и большие его дозы, особенно у тучных больных. При лечении больных с гиперосмоляр­ной комой необходимость в солях калия возникает обычно раньше, чем при кетоацидозе, поскольку в отсутствие ацидоза перемещение К⁺ из плазмы в клетки в ходе терапии проис­ходит раньше. При наличии лактат-ацидоза следует вводить бикарбонат натрия, пока не восстановится перфузия тканей (см. гл. 328). Если возникнет осложнение инфекционной этиологии, нужно применять антибиотики.