Лабораторные тесты. Лабораторные тесты на динамику тиреоидных гормонов можно разделить на пять основных групп: прямые тесты на функцию щитовидной железы; тесты на концентрацию и

Лабораторные тесты на динамику тиреоидных гормонов можно разделить на пять основных групп: прямые тесты на функцию щитовидной железы; тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови; метаболические показатели; тесты на гомеос­татическую регуляцию тиреоидной функции и различные тесты, не входящие в перечис­ленные категории.

Прямые тесты на функцию щитовидной железы. Среди всех тестов, предназначенных для оценки тиреоидного статуса, о функции щитовидной железы как таковой говорят только те, которые предполагают введение радиоактивного йода in vivo; чаще всего определяют захват радиоактивного йода (ЗРЙ) щитовидной железой. Десятилетиями для этой цели использовали ¹³¹I, но лучше применять ¹²³I, что позволяет уменьшить лучевую нагрузку. Вводимый изотоп равномерно смешивается с эндогенным йодидом во внекле­точной жидкости, и в равновесных условиях это дает возможность оценить, какой процент йодида, поступающего во внеклеточное пространство и покидающего его в единицу вре­мени, накапливается щитовидной железой. ЗРЙ регистрируют обычно через 24 ч после введения изотопа, когда этот показатель выходит на плато, но при резкой гиперфункции щитовидной железы он может достигать максимума раньше. ЗРЙ меняется обратно про­порционально концентрации йодида в плазме и прямо пропорционально функциональ­ному состоянию щитовидной железы. При обычном уровне потребления йода в США (до 1000 мкг в сутки) значения 24-часового ЗРЙ в норме колеблются в пределах примерно 5— 30% введенной дозы. Поэтому данный тест плохо разграничивает нормальное и гипоти­реоидное состояния. Однако значения, выходящие за верхнюю границу нормы, указыва­ют на гиперфункцию щитовидной железы и помогают диагностировать гипертиреоз. ЗРЙ определяют также и при проведении теста на подавление функции щитовидной железы.

Еще более важно определить захват радиоактивного йода (радиойод) в диагностике расстройств, при которых тиреотоксикоз развивается на фоне низких значений ЗРЙ. К ним относятся индуцированный йодом гипертиреоз, искусственно вызванный тиреотоксикоз, а также спонтанно проходящий тиреотоксикоз на почве безболезненного хронического или подострого тиреоидита.

Тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови. Определение кон­центрации одного или обоих тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) в сыворотке параллельно с оценкой их связывания служит, как правило, наиболее падежным способом подтвержде­ния диагноза гипер- или гипотиреоза. Для определения концентраций Т4 и Т3, а при нали­чии соответствующих показаний — и концентрации рТ3 в сыворотке применяют высоко-специфичные и чувствительные радиоиммунологические методы. В норме содержание Т4 составляет 4—12 мкг/дд (40—120 мкг/л), Т3 — 80—100 нг/дл (800—1000 нг/л) и рТ3 — 10—40 нг/дл (100—400 нг/л).

Косвенным показателем концентрации Т4 раньше считали уровень белково-связаниого йода (БСЙ) в сыворотке. В настоящее время уровень БСЙ в сыворотке иногда определяют, чтобы выявить секрецию щитовидной железой необычных йодированных белков, как это бывает при различных формах тиреоидита или при интратиреоидном дефекте процесса биосинтеза.

Как отмечалось в предыдущем разделе, на концентрацию гормона в крови влияет ин­тенсивность его связывания с белками плазмы, а не только скорость его секреции. Однако к стабильным сдвигам концентрации свободного гормона приводят только изменения его секреции. Поскольку такие сдвиги лучше отражают скорость продукции гормона, концен­трация свободного гормона обычно теснее коррелирует с метаболическим статусом, чем общая концентрация гормона. Уровень свободного Т4 (СТ4) можно определить методом равновесного диализа сыворотки, в которую добавлены следовые количества меченого Т,. Таким способом определяется процент диализуемого, или свободного, Т4, а произведение получаемой величины на общую концентрацию Т4 и дает уровень СТ4. Однако методика диализа слишком сложна, чтобы применять ее в клинических целях. Гораздо проще вы­полнить тес г поглощения in vitro, дающий обычно ту же информацию. По этой методике к сыворотке добавляют меченый 'T4 или меченый Т3, а затем инкубируют с нерас­творимым веществом, таким как смола или древесный уголь, которое связывает свобод­ный гормон. Процент меченого гормона, поглощенный нерастворимым веществом, меня­ется обратно пропорционально концентрации незанятых мест на связывающих белках сыворотки и их сродству к данному гормону. Обычно пользуются меченым Т3, а не Т4, так как он менее прочно связывается в сыворотке и, следовательно, дает более высокие, а зна­чит, и более точные величины поглощения (поглощение Т3 смолой, ПТ3С). В большинстве клинических ситуаций значения ПТ3С пропорциональны проценту CТ4 и проценту СТ3. Эта пропорциональность отражает тот факт, что в нормальной сыворотке Т4 и Т3 связыва­ются в основном одними и теми же участками ТСГ. Поэтому изменения связывания, обус­ловленные избытком или недостатком ТСГ, а также избыточной или недостаточной секре­цией Т4, незначительно сказываются на соотношении связывания Т4 и Т3. В таких услови­ях, следовательно, можно рассчитать индекс свободного Т4 (ИСТ4) и индекс свободного Т3 (ИСТ3), умножив ПТ3С на общую концентрацию соответственно Т4 и Т3, причем эти индексы будут пропорциональны реальному количеству CТ4 и СТ3. (На практике уровни СТ3 и ИСТ3 определяют редко.)

Первичные изменения концентрации ТСГ в плазме (см. табл. 324-2) сопровождаются такими сдвигами ПТ3С, которые приблизительно обратно пропорциональны изменениям содержания Т4 и Т3 в сыворотке. Поэтому ИСТ4 и ИСТ3 остаются нормальными. Напро­тив, изменения секреции Т4 сопровождаются изменением и процента СТ4 и ПТ3С в том же направлении, что и Содержание 'T4 в сыворотке. В результате СТ4 и ИСТ4 отклоняются от

Таблица 324-4. Состояния, сопровождающиеся эутиреоидной гипертироксинемией

Обозначения :СТ —концентрация свободного Т4; НСТ4— индекс свободного Т4, рассчитанный с учетом результатов теста поглощения Т4 смолой in vitro; ТТГ— базальная концентрация ТТГ в сыворотке и ее реакция на ТРГ; Н — норма. нормы сильнее, чем только процент СТ4 и ПТ3С. Разработаны радиоиммунологические методы прямого определения СТ4; некоторые из них дают надежные результаты при са­мых разных заболеваниях и могут заменить определения НСТ4 в диагностике тиреотокси­коза и гипотиреоза.

Как отмечалось выше, некоторые состояния характеризуются повышенным связыва­нием Т4 в плазме крови, причем это обусловлено патологией не ТСГ, а других белков. По­этому меняется и соотношение между интенсивностью связывания Т4 и Т3. Чаше всего свя­зывание Т4 резко повышено, тогда как связывание Т3 возрастает незначительно или вооб­ще не возрастает. К таким состояниям относится семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия (СДГ), наследуемая как аутосомно-доминантный признак. При этом в плазме крови увеличена концентрация варианта альбумина, облада­ющего очень высоким сродством к Т4. В результате уровень Т4 в сыворотке оказывается резко повышенным, но C'Г4 (в соответствии с сохранением эутиреоидного статуса) остает­ся нормальным. Поскольку ПТ3С не отражает возросшей интенсивности связывания Т4, расчетная величина ИСТ4 значительно возрастает, что нередко приводит к ошибочному диагнозу тиреотоксикоза. Аналогичные сдвиги наблюдаются и при увеличении свя­зывания Т4 преальбумином, а также при появлении в крови больных (обычно с аутоиммунной тиреоидной патологией) антител к Т4.

В перечисленных условиях, когда рост уровня Т4 в сыворотке крови обусловлен повы­шением его связывания, СТ4 и метаболический статус остаются нормальными Поэтому такие состояния относят к случаям эутиреоидной гипертироксинемии, что означает гипертироксинемию, вызываемую не собственной патологией щитовидной же­лезы (табл. 324-4). Механизмы таких сдвигов разнообразны и в ряде случаев неясны. Неяс­но также влияние возможного при этом повышения СТ4 на метаболический статус. Одна­ко клиницисты должны знать причины эутиреоидной гипертироксинемии, чтобы не ста­вить ошибочного диагноза тиреотоксикоза.

Некоторые состояния характеризуются повышенной секрецией Т3, хотя бы но отноше­нию к таковой Т4. В результате содержание Т3 в сыворотке оказывается непропорциональ­но высоким по отношению к обычной концентрации Т4. Это обусловливается, очевидно, гиперфункцией фолликулярных клеток, поскольку наблюдается при всех вариантах гипер­тиреоза, а также на ранних стадиях тиреоидной недостаточности, когда железа подверга­ется повышенной стимуляции со стороны ТТГ. В таких условиях концентрация Т3 в сыво­ротке и расчете ИСТ3 приобретают большее значение для диагностики гипертиреоза, чем соответствующие показатели уровня Т4. Напротив, на ранни х стадиях гипотиреоза концентрация Т3 в сыворотке и ИСТ3 могут оставаться нормальными, несмотря на сниже­ние уровня концентрации Т4 и ИСТ4.

Определение концентрации рТ3 в сыворотке помогает дифференцировать синдром низкого Т3 от собственного гипотиреоза; в первом случае концентрация pТ4 в сыворотке повышена, тогда как во втором она обычно не достигает нормы.

Метаболические показатели. С помощью тестов, относящихся к этой категории, оце­нивают метаболические эффекты тиреоидных гормонов в периферических тканях. Однако такого рода тесты, сохраняя свое значение для научных исследований, не обладают нуж­ной для рутинного использования чувствительностью, специфичностью и нетрудоемкостью. Регистрация потребления кислорода в условиях покоя (основной обмен, ОО) когда-то слу­жила основой диагностики заболеваний щитовидной железы, но в настоящее время пред­ставляет лишь исторический интерес. Концентрации в сыворотке ММ-изофермента креа­тинфосфокиназы и, реже, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы возрастают при гипертиреозе и могут быть несколько сниженными при гипотиреозе. Эти изменения не­специфичны, и регистрировать их нужно лишь для того, чтобы исключить возможность при­сутствия других заболеваний, сопровождающихся подобными сдвигами. Концентрации тес­тостеронсвязывающего глобулина (ТеСГ) и ангиотензинпревращающего фермента в сыво­ротке зависят от уровня тиреоидных гормонов и поэтому при тиреотоксикозе повышены, но диагностическое значение этих показателей при заболеваниях щитовидной железы не уста­новлено. Для гипотиреоза тиреоидного генеза характерно повышение концентра­ции холестерина в сыворотке, но снижение его концентрации мало что дает для диагностики тиреотоксикоза. Систолические интервалы, такие как период предызгнания и время развития пульсовой волны, при гипотиреозе удлинены, а при гипертиреозе укорочены. Это имеет значение для мониторинга заместительной тиреоидной терапии у лиц пожилого возраста или у больных с сопутствующей патологией сердца.

Тесты на гомеостатическую регуляцию. В диагностике как явного, так и субклинического гипотиреоза большое значение имеет радиоиммунологическое определение базаль­ной концентрации ТТГ в сыворотке. Субклинический гипотиреоз представ­ляет собой стадию развития заболевания, в течение которой структурные или функцио­нальные причины нарушения синтеза гормонов компенсируются гиперсекрецией ТТГ и активацией щитовидной железы. В норме уровень ТТГ не достигаег 5 мкЕД/мл. При тиреоток­сикозе концентрация ТТГ в сыворотке почти всегда снижается и подчас не поддается опре­делению. Это имеет малое диагностическое значение, так как с помощью большинства ме­тодов не удается разграничить нормальные и сниженные показатели. У больных с гипер­тиреозом, вызванным ТТГ, имеется абсолютное или относительное (по сравнению с уров­нями СТ4 и СТ3) повышение концентрации ТТГ в сыворотке. Этот редкий синдром обус­ловливается либо ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза, либо резистентностью секре­ции ТТГ к ингибированию Т4 и Т3 по механизму обратной связи. Определение уровня ТТГ в сыворотке — лучший способ дифференциальной диагностики нелеченого гипотиреоза тиреоидного происхождения (при котором этот уровень всегда повышен) и гипофизарно­го и гипоталамического гипотиреоза (при котором он обычно не поддается определению или находится в нормальных пределах). Иногда при гипотиреозе гипоталамического или гипофизарного генеза секретируется такая форма ТТГ, которая обладает лишь иммуноло­гической, но не биологической активностью. В этих случаях концентрация ТТГ в сыворот­ке может быть не снижена, а даже повышена.

С помощью стимуляционноготестастиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) оценивают функциональное состояние механизма секреции ТТГ. Этот тест имеет диагностическое значение в различных обстоятельствах. У здоровых людей содер­жание ТТГ в сыворотке крови начинает увеличиваться через 10 мин после внутривенного введения ТРГ, достигает максимума через 20—45 мин, а затем быстро падает. Природа гипофизарного механизма обратной связи такова, что в условиях нормального функцио­нирования гипоталамо-гипофизарной системы недостаточное воздействие тиреоидных гормонов, особенно Т3, на тиреотрофные клетки приводит к повышению их реакций на ТРГ, а избыток тиреоидных гормонов—к снижению или отсутствию этой реакции. Таким образом, за исключением редких случаев резистентности гипофиза к тиреоидным гормо­нам (когда реакция обычно нормальна), тиреотоксикоз всегда сопровождается снижением или отсутствием реакции ТТГ на ТРГ. Из-за чрезвычайно высокой чувствительности про­цессов секреции ТТГ к торможению по механизму обратной связи снижение реакции на ТРГ наблюдается обычно даже у клинически эутиреоидных больных с автономно функци­онирующими токсическими аденомами или токсическими многоузловыми зобами, а так­же, вероятно, у некоторых больных с эутиреоидной болезнью Грейвса. Кроме того, реак­ция на ТРГ часто снижается у лиц пожилого возраста, особенно мужчин. Несмотря на эти исключения, снижение или отсутствие реакции на ТРГ служит надежным подтверждением диагноза тиреотоксикоза. Меньшее значение тест с ТРГ имеет в диагностике гипотиреоза. У больных с первичным гипотиреозом реакция на ТРГ повышена, но степень этого повы­шения обычно пропорциональна степени увеличения базального уровня ТТГ в сыворотке крови. У некоторых больных с гипофизарным гипотиреозом реакция снижена, а у некото­рых с недостаточностью ТРГ вследствие поражения гипоталамуса остается почти нормаль­ной, но такие предсказуемые реакции наблюдаются не всегда. Далее, почти у 25% больных с гипотиреозом, обусловленным патологией гипоталамо-гипофизарной оси, базальные кон­центрации ТТГ нормальны или лишь слегка повышены, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Супрессивный тест на состояние щитовидной железы применяют для того, чтобы проверить сохранность гомеостатических механизмов регуляции тиреоидной функ­ции. В норме экзогенный тиреоидный гормон подавляет секрецию ТТГ гипофизом, что приводит к уменьшению ЗРЙ щитовидной железой. Так как обычно используют лиотиронин (100 мкг в день на протяжении 10 дней), возникающее снижение уровня Т4 в сыворот­ке, равно как и ЗРЙ, может служить показателем степени подавления. Нормальная реак­ция заключается в снижении ЗРЙ не менее чем на 50% от исходного уровня и в падении концентрации T4 в сыворотке до нижней границы нормы или еще ниже. При гипертиреозе независимо от его причины супрессивный тест всегда нарушен. Это указывает либо на автономию функции щитовидной железы, либо на присутствие необычного ее стимулято­ра, либо на непрекращающуюся гиперсекрецию ТТГ. С другой стороны, нормальные ре­зультаты супрессивного теста исключают диагноз гипертиреоза. Однако нарушения этого теста не патогномоничны для гипертиреоза, так как при болезни Грейвса они сохраняются и после ликвидации гипертиреоза, имеются почти у 50% эутиреоидных больных с офталь­мопатией Грейвса, а также у внешне эутиреоидных больных, у которых автономная гипер­функционирующая аденома подавляет функцию остальной части щитовидной железы.

Из-за возможности возникновения нежелательных эффектов экзогенных тиреоидных гормонов улиц пожилого возраста, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией и почти полного отсутствия таких побочных эффектов при проведении теста с ТРГ послед­ний практически вытеснил супрессивный тиреоидный тест при диагностике гипертиреоза.

Прочие тесты. Для выяснения характера тиреоидной патологии или для планирова­ния лечебных мероприятий применяют различные тесты, которые дают представление не о самой функции щитовидной железы, а о других процессах. Например, в сыворотке боль­шинства взрослых больных с тиреоидитом Хашимото, а также у многих больных с первич­ным тиреопривным гипотиреозом или болезнью Грейвса обнаруживаются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или к тирео­глобулину. При болезни Грейвса в сыворотке присутствуют и антитела к рецепторам ТТГ на плазматической мембране тиреоцитов. Как правило, эти антитела обладают спо­собностью ингибировать рецепторное связывание ТТГ (иммуноглобулины, ингибирую­щие связывание тиреотропина, TBII) и стимулировать продукцию циклического АМФ клетками щитовидной железы (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ). Клини­ческое значение определений TBII и ТСИ связано с тем, что их исчезновение из сыворотки в ходе антитиреоидной терапии указывает на вероятность длительной ремиссии гиперти­реоза после отмены лечения. У некоторых больных аналогичные антитела не обладают стимулирующим действием на щитовидную железу, а лишь блокируют ее реакцию на эн­догенный ТТГ, вызывая гипотиреоз без зоба. Как стимулирующие, так и блокирующие антитела к рецепторам ТТГ способны проходить через плаценту и обусловливать соответ­ственно транзиторный гипертиреоз (неонатальная болезнь Грейвса) или гипотиреоз у но­ворожденных.

У некоторых больных, чаще всего с аутоиммунной тиреоидной патологией, в сыво­ротке появляются антитела к Т3 или Т4 или к обоим сразу. Радиоиммунологическое определение концентрации этих гормонов в таких случаях может давать искаженные ре­зультаты, так как эндогенные антитела конкурируют с экзогенными за связывание добав­ляемого меченого лиганда. В зависимости от используемого метода радиоиммунологи­ческого анализа результаты могут быть как резко завышенными, так и сильно заниженны­ми. Истинная же концентрация гормонов, измеряемая в экстрактах сыворотки, оказывает­ся повышенной из-за наличия дополнительных участков связывания, обеспечиваемых ан­тителами, но гормон, связанный с антителом, не обладает метаболическим эффектом. При наличии антител к Т3, что чаще всего имеет место, показатели ПТ3С снижены, поскольку эндогенные антитела конкурируют со смолой за связывание добавляемого меченого Т3. Присутствие таких антител можно установить путем добавления к сыворотке меченого гормона, отделения иммуноглобулинов от других сывороточных белков любым из сущес­твующих методов и доказательством наличия метки в иммуноглобулинах.

Наряду с другими заболеваниями щитовидной железы дифференцированные раки этой ткани сопровождаются секрецией в кровь тиреоглобулина. Поэтому определение кон­центрации тиреоглобулина в сыворотке радиоиммунологическим спосо­бом имеет значение не столько для первичной диагностики рака щитовидной железы, сколь­ко для оценки адекватности назначенного лечения и слежения за рецидивом или диссеми­нацией процесса. У больных с тиреотоксикозом сниженные уровни тиреоглобулина в сы­воротке в сочетании с низкими показателями ЗРЙ указывают на искусственный тиреоток­сикоз.

Получение изображения щитовидной железы путем ее сц и нт и сканирования позволяет локализовать места накопления раднойода или ^99mТс-пертехнетата натрия. Эта методика дает возможность определить участки повышенной или сниженной функции и в тиреоидной ткани, а также выявить загрудинный зоб, эктопическую тиреоидную ткань, полуагенезию щитовидной железы и функционирующие метастазы рака этого органа. Ультразвуковое исследование щитовидной железы в свою очередь помогает дифференци­ровать кистозные образования от других солидных узлов. Поскольку ультразвуковое ска­нирование позволяет точно определять размеры щитовидной железы, является неинвазив­ным и, по-видимому, безвредным методом, его можно проводить повторно для оценки временной динамики размеров как всей железы, так и отдельных узлов в ней в ходе лече­ния или без него.