Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процес­сов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболиз­ма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами. В этом разделе освещается нор­мальная физиология и биохимия динамики тиреоидных гормонов. Нарушения процессов транспорта, действия и метаболизма описываются в разделах, посвященных лаборатор­ным тестам или отдельным заболеваниям.

Синтез и секреция гормонов. Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормо­нов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза

Рис. 324-2. Схема путей синтеза и секреции тиреоидных гормонов и механизмов супра- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы.

Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода; жирными стрелками — стимулирующие влия­ния; пунктиром — ингибирующие влияния.

Обозначен и я : ТРГ — тиреотропин-рилнзинг гормон, ТТГ — тиреотропный гормон, И ПО — йодид-пероксидаза, Прот — тиреоидная протеаза, Пепт — тиреоидная пептидаза, МИТ — монойодтирозин, ДИТ — динодтирозин, T4 — тироксин, Т3 — 3, 5, 3' — трийодтиронин.

нормального белка, рецептирующего йод, — тиреоглобулина. Секреция достаточного ко­личества гормонов требует в свою очередь как нормальной скорости их синтеза, так и ин­теграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый — при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой пот­ребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания кон­центрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за присутствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее пот­ребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной желе­зой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, посколь­ку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его кли­ренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности щитовидная же­леза и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факто­ры или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными учас­тниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступле­ния йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется актив­ностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа (рис. 324-2). Первый включает активный транспорт йоди­да из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процес­са превышает скорость пассивной днффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отноше­ние концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина — гликопротеида с мол. мас­сой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осу­ществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происхо­дит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолли­кула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реак­цию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и присутствуют небольшие количества тиреогло­булина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Ко­нечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов — Т4 и Т3 — в кровь. Един­ственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5'-йода от на­ружного кольца молекулы Т . Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидро­лизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, та­кие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий [^99mТc] пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими со­единениями. Поэтому он присутствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью ме­тодов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химически­ми соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секре­цию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том чис­ле перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым умень­шают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в резуль­тате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно больши­ми дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как про­изводные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, инги­бируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю обра­зующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормональ­но-активные йодгиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связыва­ния йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые сла­бые зобогенные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз само­го йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденса­ции. В норме это действие (эффект Вольффа — Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чув­ствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щито­видная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может инги­бировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Ли­тий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли. ока­зывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключа­ется в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность тирео­токсикоза.