РАЗДЕЛ 1. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

ГЛАВА 305. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА (ОБЗОР)

Леон Ею Розенберг (Дущт У. Кщыутиукп)

Взаимодействие генов и окружающей среды. Под понятием «обмен веществ» понимают все процессы образования (анаболизм) и разрушения (катаболизм) живой материи. Они начинаются с самых ранних химических реакций, приводящих к образованию сперматозоида и яйцеклетки, продолжаются в периоды оплодотво­рения, роста, созревания и старения и неизбежно заканчиваются лишь со смертью клетки, ткани, органа и, наконец, особи. Процессы метаболизма контролируются двумя взаимодействующими факторами: генами, определяющими потенциаль­ные возможности любой клетки (и, следовательно, любого организма), и окру­жающей средой, диктующей характер экспрессии этих генов. Отсюда следу­ет, что все метаболические расстройства обусловлены нарушением взаимодействия между генами и факторами окружающей среды или, строго говоря, что ни одно из этих расстройств не может считаться чисто врожденным или чисто приобретенным. Когда мы почти ничего не знаем о генетических детер­минантах болезни (как, например, о предрасположенности к туберкулезу или травматическим переломам костей), то рассматриваем ее как приобретенную. И, наоборот, когда нарушение обмена обусловлено главным образом дефектом специфического белка (и, следовательно, мутацией специфического гена) и когда это нарушение наследуется как простой менделевский признак (например, острая интермиттирующая порфирия или фенилкетонурия), мы считаем его наследствен­ным. На самом же деле ни острая интермиттирующая порфирия, ни фенилкето­нурия не приобретут клинического значения, не будучи спровоцированными или модифицированными факторами окружающей среды (лекарственные вещества и гормоны при порфирии, пищевой фенилаланин при фенилкетонурии). Осознание этой неразделимости роли генов и окружающей среды важно не только с нозологи­ческих позиций. Идентификация генов, контролирующих предрасположенность к туберкулезу, позволила бы выделять отдельных лиц и целые их контингенты в группы риска, а дополнительное выяснение зависимости пищевой потребности в фенилаланине от возраста позволило бы разработать более эффективные диети­ческие подходы к лечению больных с фенилкетонурией.

Характер врожденных дефектов. В настоящее время известно несколько тысяч наследственных нарушений обмена веществ, или, как их впервые назвал Garrod, врожденных ошибок'метаболизма, причем быстро появляются сообщения о новых их видах. В совокупности эти состояния затрагивают все фазы метаболизма, что вносит большой вклад в понимание нормальных путей метаболизма. Для всех них характерны лишь две упомянутые общие черты: любое из них наследуется как простой менделевский признак и обусловлено в конечном счете функциональной неполноценностью специфического белка. Во всех других отношениях это совер­шенно разные состояния. Большинство из них наследуется как аутосомный ре­цессивный признак; это означает, что для фенотипического проявления расстрой­ства необходима двойная доза мутантного гена (см. гл. 57). Другие наследуются как сцепленные с Х-хромосомой или аутосомно-доминантные признаки. Частота некоторых достигает 1:500 (семейная гиперхолестеринемия), тогда как другие встречаются с частотой всего лишь 1:1000000 (алкаптонурия). Часть из этих состояний четко концентрируется среди представителей отдельных рас или этни­ческих групп (серповидно-клеточная анемия, талассемия, болезнь Тея—Сакса), другие распределяются между расами и этническими группами, по-видимому, равномерно. Некоторые из них проявляются клинически при рождении (или даже раньше), другие—только в зрелые годы (или вообще не проявляются). Одни наверняка смертельны, несмотря на лечение, другие не влияют на продолжитель­ность жизни и здоровье человека.

Уровень понимания. Поскольку клинические и биохимические аномалии при этом наследственном заболевании обмена веществ отражают мутацию специфиче­ского гена, каждую врожденную «ошибку» теоретически можно рассматривать на четырех уровнях: гена, белка, кодируемого этим геном, той метаболической реакции, на которой «работает» этот белок, и клинического или биохимического фенотипа, обусловленного нарушением этой реакции. Ряд заболеваний, связанных с нарушением синтеза полипептидной цепи глобина (талассемии и гемоглобино­патии), изучены на всех этих уровнях (см. гл. 288). Например, выяснено, что при болезни гемоглобина S (серповидно-клеточная анемия) изменяются специфические нуклеотидные основания в структурном гене р-глобина и точная аминокислотная замена в полипептидной цепи р-глобина. Далее, результаты физико-химических исследований гемоглобина S показали, почему этот мутантный белок в деоксигенированном состоянии приобретает способность к образованию геля и формирует сгустки, нарушающие форму эритроцита и обусловливающие повышение вязкости крови, образование в ней тромбов, инфаркт тканей и гемолиз, характерные для этого заболевания. До недавнего времени сведения на уровне генов имелись только в отношении нарушения синтеза полипептидной цепи глобина. Разработка мето­дики рекомбинации ДНК резко увеличила количество клонируемых и выделенных генов человека (см. гл. 58), а также число наследственных болезней, расшифро­ванных на генном уровне. В этот список включены в настоящее время локусы, кодирующие такие белки, как a i-антитрипсин, синтетаза аргининсукцината, кол­лаген, гормон роста, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, инсулин, орнитинтранскарбамилаза и гидроксилаза фенилаланина. Для многих локусов, однако, понимание застопорилось на уровне продукта гена, и даже в этом случае оно не­полно. Например, при классической форме галактоземии резко снижена актив­ность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы; эта недостаточность приводит к на­коплению галактозы и галактозо-1-фосфата, что сопровождается серьезными на­рушениями функций печени и центральной нервной системы. В то же время мало известно о молекулярных основах недостаточности трансферазы или о тех меха­низмах, посредством которых накопление метаболита приводит к циррозу печени и отставанию психического развития. В других случаях, например при болезни Уилсона или цистинозе, неизвестно даже, функция какого конкретного белка нару­шена, хотя показано, что в тканях больного накапливаются соответственно медь и цистин. При болезни Гентингтона мы все еще не располагаем биохимическими средствами решения терапевтических, диагностических и прогностических проблем, хотя генетический маркер этого заболевания идентифицирован (см. гл. 58).