ДИФТЕРИЯ

Джеймс77. Харниш (James P. Harnisch)

Определение. Дифтерия — острое инфекционное заболевание, вызываемое Corinebacterium diphtheriae и характеризующееся местным воспалением слизи­стых оболочек обычно верхних дыхательных путей, а также токсическим пора­жением, главным образом сердца и периферических нервов.

Этиология. Коринебактерии представляют собой грамположительные, не образующие спор неподвижные палочки. Один их конец утолщен, что придает ему булавовидную форму. В окрашенных мазках можно видеть похожие на китайские иероглифы фигуры, образованные расположенными под острым углом бациллами. По морфологии колоний, цвету теллуритовой среды, ферментным реак­циям и способности вызывать гемолиз дифтерийные палочки разделяют на три группы: mitis, gravis и intermedius. Европейские исследователи полагают, что клинические проявления и тяжесть заболевания существенно различаются при инфекциях, вызываемых этими штаммами: считают, что заболевание, вызываемое штаммами gravis и intermedius, протекает с более выраженными токсическими проявлениями, а уровень смертности при этом высок. В США штамм gravis встре­чается сравнительно редко, поэтому там меньшее значение придают связи между штаммом возбудителя и клинической картиной заболевания.

Дифтерийная палочка продуцирует экзотоксин белковой природы, обусловли­вающий многие клинические проявления; летальная доза для морских свинок составляет не более 0,0001 мг. Продуцирующие экзотоксин штаммы дифтерий­ной палочки, будучи лизогенными, выделяют умеренный ^-конвертирующий фаг. Отсутствие лизогении, как правило, связано с недостаточной способностью к про­дукции экзотоксина и вирулентностью. Однако клинически выраженные формы инфекции могут быть вызваны штаммами, не продуцирующими токсин.

Эпидемиология. Дифтерия распространена главным образом в странах уме­ренного климата. В некоторых странах она встречается до сих пор довольно ча­сто. В США с 1966 г. отмечается неравномерное увеличение числа заболевших дифтерией. При этом большая часть их зарегистрирована во время двух вспышек в начале 70-х годов. Вместе с тем, начиная с 1973 г., более 75% случаев было зарегистрировано на северо-западе и юго-западе Тихоокеанского побережья страны. Аналогичное повышение уровня заболеваемости дифтерией было отмечено в западных провинциях Канады. Наряду с географическими особенностями рас­пространения инфекции чаще подвержены дети в возрасте 1 года — 9 лет. Уро­вень заболеваемости у неиммунизированных детей был в 70 раз выше, чем у де­тей, подвергшихся первичной иммунизации. Начиная с 1980 г. в США регистри­руется ежегодно всего несколько случаев заболевания, при этом 70% состав­ляют взрослые, На северо-западе Тихоокеанского побережья были изолированы возбудители дифтерии преимущественно от взрослых местных жителей с типич­ными поражениями кожи. Высоки уровни заболеваемости среди коренных жите­лей Америки как в городах, так в сельских местностях. Другой характерной чертой дифтерии стала низкая частота вовлечения в процесс гортани. Заражение дифтерией происходит, как правило, воздушно-капельным путем от больного или носителя, однако в распространении кожной формы инфекции может играть контактно-бытовой фактор. В каждом случае заболевание следует классифици­ровать либо как таковое, либо как носительство. Заболеванием считают, если у больного с клиническими проявлениями • инфекции в дыхательных путях обна­руживают дифтерийную палочку. Присутствие сопутствующих микроорганизмов, например р-гемолитического стрептококка, не влияет на сущность определения заболевания или прогноза. Носительство—это выделение дифтерийной палочки у человека, у которого отсутствуют проявления болезни. Кожные фор­мы дифтерии не следует классифицировать как заболевание и носительство.

Патогенез. Чаще всего входными воротами возбудителя служит слизистая оболочка верхних дыхательных путей. Инфекция может проникать также через кожу, гениталии, глаза и среднее ухо. Размножается возбудитель в большин­стве случаев в слизистой оболочке, при этом, за исключением терминальной ста дии, инфекция редко распространяется по лимфатическим и кровеносным со­судам. Вырабатываемый в зоне местного воспаления экзотоксин попадает в кровь и разносится по всему организму. Токсический эффект наиболее выражен в тех случаях, когда патологический процесс первично локализуется в глотке, интен­сивность его меньше при локализации воспаления в гортани и меньше всего при локализации в слизистой оболочке носа или на коже. Одновременное вовле­чение в процесс глотки, гортани, трахеи и бронхов сопровождается наиболее тяжелыми токсическими реакциями.

К основным клиническим признакам дифтерии относится толстая, кожи­стая, голубовато-белая пленка, состоящая из бактерий, некротизированного эпи­телия, фагоцитов и фибрина. Окруженная узкой зоной воспаления и прочно свя­занная с подлежащими тканями, она с трудом отделяется, а после ее отделения остается кровоточащий участок. Изъязвления обычно не образуются. Часто реги­стрируется регионарный лимфаденит.

Токсические проявления отмечаются в основном со стороны сердца, почек и периферических нервов. Головной мозг редко вовлекается в про­цесс. Часто увеличиваются размеры сердца, что, по-видимому, более связано с миокардитом, чем с гипертрофией. Возможно увеличение размеров почек с не­равномерной отечностью и изменениями интерстициальной ткани. У некоторых больных, особенно с вовлечением в процесс гортани, развивается бронхопневмо­ния или происходит инфицирование вторичной микрофлорой. При дифтерийной инфекции легких на всем протяжении бронхов образуются пленки. В перифери­ческих нервах можно обнаружить жировую дегенерацию, дезинтеграцию миелиновых оболочек и изменения осевых цилиндров. Патологические изменения происходят как в двигательных, так и в чувствительных волокнах, однако при этом в большей степени страдают двигательные. Возможны повреждения клеток переднего рога и задних столбов спинного мозга. Наряду с этими изменениями могут произойти кровоизлияние в мозг, развиться менингит и даже энцефалит. В почках, коже или надпочечниках определяют петехиальные и пурпуровидные изменения. Обусловленные дифтерийной палочкой эндокардиты встречаются редко.

Смерть наступает в результате обструкции дыхательных путей пленками либо отечными тканями или токсического поражения сердца, нервной системы либо других органов.

Иммунитет. Вероятность осложнений при дифтерии связана с образованием циркулирующих антител к экзотоксину или их отсутствием. Приблизительно оце­нить количественно циркулирующий антитоксин можно с помощью реакции Ши­ка: 0,1 мл очищенного дифтерийного токсина ( /s минимально летальной дозы), растворенного в буферном растворе сывороточного альбумина человека, вводят внутрикожно на внутренней поверхности предплечья; 0,1 мл очищенного дифте­рийного анатоксина вводят в кожу другой руки в качестве контроля. Результаты реакции оценивают через 24 и 48 ч и между 4-м и 7-м днем.

1. Положительная реакция. Через 24 ч в месте инъекции токсина начинается покраснение кожи. Оно усиливается и становится максимально вы­раженным (диаметр 3 см) примерно через 1 нед; кожа в этом очаге умеренно отечна и болезненна. Обычно в его центре образуется небольшой (1—1,5 см) темно-красного цвета участок, постепенно приобретающий коричневый цвет, подвергается шелушению и оставляет после себя пигментированное пятно. В по­следующем в месте инъекции анатоксина не остается никакого следа. Положи­тельная реакция указывает на малое количество циркулирующих антитоксинов или их полное отсутствие, как и отсутствие иммунитета.

2. Отрицательная реакция. В месте инъекции как анатоксина, так и токсина реакция отсутствует, что соответствует уровню антитоксина в крови от 1/30 до 1/100 ЕД и состоянию иммунитета к обычному заражению.

3. Ложноположительная реакция. Через 12—14 ч на коже той и другой руки появляется воспалительная реакция, которая, достигнув макси­мума через 48—72 ч, постепенно регрессирует. Это свидетельствует об иммуни­тете и повышенной чувствительности к токсину или другим компонентам введен­ных растворов.

4. Комбинированная реакция. Она начинается как ложноположительная реакция, однако воспалительные изменения в месте введения.токсина сохраняются и после того, как аналогичные изменения в месте введения анаток­сина исчезли. Это свидетельствует о замедленной реакции чувствительности к токсину или другим белкам либо о малом количестве или отсутствии антитоксина. Частота комбинированных реакций увеличивается с возрастом и достигает мак­симума у неиммунизированных лиц, проживающих в эндемичных регионах.

Иногда лица с отрицательной реакцией Шика заболевают дифтерией. В то же время некоторые лица, у которых она положительна, не заболевают после контакта с больным. В отдельных регионах США защитный уровень циркули­рующих антитоксинов определяется менее чем у 50% популяции. В США реакция Шика в повседневной практике не используется, однако отсутствие навыков ее проведения не должно препятствовать своевременному лечению контактирующих с больными лиц, даже если у них симптоматика дифтерии отсутствует.

Несмотря на то что примерно в 10% переболевших реакция Шика положи­тельна, дифтерия дыхательных путей рецидивирует редко. Это свидетельствует о том, что наряду с антитоксином защитную роль могут выполнять и другие факторы. Во время крупных эпидемических вспышек отмечаются рецидивы кож­ной формы дифтерии. Она, как правило, протекает на фоне хронических заболе­ваний кожи. В целом заболевание протекает более мягко у иммунизированных лиц по сравнению с неиммунизированными и в тех случаях, когда начальные клинические проявления и уровень циркулирующих антитоксинов у них одина­ковы. Раннее начало лечения антибиотиками может привести к рецидиву бо­лезни, если контакт с новым источником инфекции происходит вскоре после пре­кращения лечения, что свидетельствует о подавлении образования в этих случаях антитоксического иммунитета. Полный курс иммунизации дифтерийным анатоксином хотя и не предотвращает состояние носительства возбудителя на слизистой оболочке носоглотки, но значительно снижает уровень смертности. Кроме того, в результате иммунизации острый период болезни протекает с менее выражен­ными клиническими симптомами.

Клинические проявления. Инкубационный период при дифтерии составляет 1—7 дней. Местная симптоматика варьирует в зависимости от первичной лока­лизации патологического процесса. Образование пленок не относится к постоян­ным признакам. В неосложненных случаях обычно отмечаются легкие или уме­ренно выраженные общие реакции. Температура тела, как правило, не высокая (37,8—38,3°С), если не присоединяется вторичная инфекция (часто пиогенным стрептококком группы А). При отсутствии токсических реакций больные чувст­вуют себя удовлетворительно, за исключением чувства умеренного дискомфорта в области локализации патологического процесса. В более тяжелых случаях часто появляются бледность кожных покровов, апатия, тахикардия и слабость. У детей младших возрастных групп чаще бывает тошнота или рвота. В терминальной ста­дии болезни нередко наступает периферический сосудистый коллапс.

Дифтерия носа. Иногда дифтерийная инфекция ограничивается сли­зистой оболочкой носа. Процесс локализуется обычно на передней части пере­городки или раковин с одной стороны • и не распространяется дальше, течение болезни при этом может быть довольно длительным. Часто определяется чуже­родное тело. Характерны односторонние сукровичные выделения из носа. При локализации инфекции в задних отделах носа процесс обычно распространяется на слизистую оболочку глотки, из которой токсин всасывается.

Дифтерия глотки. Рано образовавшиеся дифтерийные налеты на, слизистой оболочке глотки представляют собой небольшие участки рыхлого экссу­дата, который можно легко снять, после чего не остается кровоточащих участков. По мере прогрессирования болезни разрозненные участки экссудата сливаются с образованием легко удаляемой тонкой пленки, которая может распространяться и покрывать миндалины или глотку, либо и то, и другое. В дальнейшем пленка утолщается, приобретает голубовато-белый, серый или черный цвет в зависимости от интенсивности кровоизлияний, при этом она бывает настолько прочно связан­ной с подлежащими тканями, что попытки удалить ее сопровождаются крово­течением. При присоединении вторичной инфекции пиогенным стрептококком группы А слизистая оболочка глотки становится диффузно красной и отечной. Самой частой жалобой при этом бывает боль в горле. Более чем у 25% больных возможно появление болей в горле, в некоторых случаях они могут быть очень резкими. Определяется умеренный лейкоцитоз (число лейкоцитов составляет при­мерно 15•10⁹/л или менее).

Возможно местное распространение пленки, при этом она может полностью покрывать глотку, миндалины, а также мягкое и твердое небо. В тяжелых случаях может развиться так называемая злокачественная (токсическая) форма дифтерии с выраженной отечностью в подчелюстной и переднешейной областях (картина бычьей шеи). Дыхание становится шумным, язык выступает вперед, изо рта чув­ствуется неприятный запах, речь смазана. Слизистая оболочка глотки красная и отечная, а шейные лимфатические узлы увеличены. Кожа бледная и холодная на ощупь. Больной жалуется на резчайшую слабость. Иногда появляются гемор­рагические высыпания на коже, в частности в области шеи и передней грудной стенки. Часты сонливость и делириозное состояние.

Дифтерия гортани. Гортань вовлекается в процесс обычно в резуль­тате распространения на нее дифтерийной пленки с глотки. В редких случаях он может ограничиваться областью гортани или трахеи. Это следует иметь в виду при дифференциальной диагностике разных форм крупа; этот диагноз может быть отвергнут только после непосредственного осмотра дыхательных путей. Клинические признаки этого варианта инфекции приведены далее.

Дифтерия кожи. До недавнего времени дифтерия кожи представляла проблему главным образом у больных тропических стран, у которых она проявля­лась в виде язвы джунглей. Однако, начиная с 1972 г., зарегистрирован заметный рост уровня заболеваемости дифтерией кожи в северо-западных и юго-западных регионах Тихоокеанского побережья. Высоки уровни заболеваемости среди корен­ных жителей Америки и мужской части местного населения, проживающего в районах «skid row» (злачные места), в которых высока плотность населения и низок уровень личной и общественной гигиены. Будучи неспособными инфициро­вать неповрежденную кожу, возбудители дифтерии проникают через раневые и ожоговые поверхности или царапины. В сопутствующей флоре часто обнаружи­вают коагулазоположительный золотистый стафилококк и/или бета-гемолитические стрептококки. Несмотря на то что кожа чаще всего повреждается на руках и ногах, очаги повреждений могут локализоваться на любом участке тела, в том числе перианальной области. В тропических странах типичные очаги на коже выглядят как округлые глубокие «штампованные» язвы диаметром от 1/2 до не­скольких сантиметров. На ранних стадиях язва покрыта серовато-желтой или серовато-коричневой пленкой, которая легко снимается, обнажая чистое кровото­чащее дно, которое быстро высыхает и покрывается тонкой, темно-коричневого или черного цвета, плотно прилегающей пленкой. В нелеченых случаях через 1—3 нед после инфицирования пленка спонтанно отделяется. В разгаре процесса края язвы выглядят слегка подрытыми, розовыми, подвернутыми с четкой грани­цей. При инфицировании токсигенным штаммом в области поражения в течение нескольких недель утрачена чувствительность. В странах умеренного климата из-за недостаточной специфичности клинической картины визуальная диагностика дифтерии кожи затруднена. При соответствующих эпидемиологических предпо­сылках ее следует иметь в виду у каждого взрослого человека с кожным заболе­ванием. Лечение антибиотиками влияет на развитие поражений кожи. У 20% больных при дифтерии кожи отмечается также инфекция носоглотки тем же биотипом возбудителя. Примерно у 3% больных развивается миокардит или нейропатия. Иногда у них определяют синдром Ландри — Гийена — Барре.

Дифтерия других органов. Патологический процесс при дифтерии может локализоваться на шейке матки, во влагалище, наружных женских поло­вых органах, в мочевом пузыре, мочеиспускательном канале или на мужском по­ловом члене (после обрезания). При этом часты токсические реакции. Может быть дифтерия языка, слизистых оболочек щек, десен, а также пищевода. Воспа­ление среднего уха может развиваться как изолированный синдром или вторично на фоне дифтерии верхних дыхательных путей. Инфекция уха может перейти в хроническую форму, при этом вирулентные возбудители могут обнаруживаться в выделениях из уха в течение многих месяцев.

Осложнения. Различают два типа осложнений при дифтерии: 1) обуслов­ленные распространением налетов по слизистой оболочке дыхательных путей и 2) развившиеся в результате воздействия токсина.

Распространение пленок. Дифтерийная пленка может распространяться от зева по задней стенке глотки на гортань, трахею и в редких случаях по бронхам, что усугубляет болезнь и способствует учащению токсических по­вреждений. Закупорка дыхательных путей проявляется одышкой, а по мере нара­стания их непроходимости беспокойным поведением больного, участием в дыхании вспомогательных мышц. цианозом и в конечном счете приводит к смерти боль­ного. В некоторых случаях дифтерийная пленка диффузно распространяется по бронхам, клиническая картина при этом проявляется симптомами пневмонии. При вовлечении в процесс гортани голос становится хриплым, появляется крупоз­ный кашель. Бронхолегочная форма дифтерии представляет собой серьезное за­болевание не только из-за обструкции дыхательных путей, но и потому, что при ней возможно всасывание токсина с обширных участков слизистой оболочки; уровень смертности при этом довольно высок. По мере регрессирования патологи­ческого процесса в легких куски дифтерийной пленки отрываются и могут вызвать внезапную закупорку дыхательных путей; иногда во время кашля может выде­литься слепок бронха. В редких случаях дифтерийная пленка с поверхности глот­ки распространяется на слизистую оболочку пищевода и кардиальный отдел желудка.

Токсические осложнения. Дифтерийный токсин продуцируют только лизогенные по коринефагам дифтерийные палочки, несущие структурный токсический гел. При передаче этого фага возможно превращение нетоксигенных штаммов возбудителей в токсигенные. Экспрессия структурного токсического гена регулируется бактериальной клеткой организма хозяина. Токсин представляет собой одиночную полипептидную цепочку, состоящую из двух фрагментов. Фраг­мент В распознает специфические поверхностные рецепторы на мембранах вос­приимчивых клеток, в то время как фрагмент А проникает через плазматическую мембрану. Под влиянием фрагмента А в цитоплазме клетки подавляется синтез белка в результате инактивации эукариотного фермента транслокации, фактора элонгации 2 (удлинение). Для инактивации токсина необходим кофактор— никотинамидадениндинуклеотид. Полагают, что токсин влияет на миокард путем уменьшения скорости окисления жирных кислот с длинной цепью при нарушении метаболизма карнитина. В результате триглицериды накапливаются в миокарде и вызывают жировую дегенерацию мышцы.

Почти у 2/3 больных дифтерией развивается миокардит. Однако клини­чески он выявляется примерно только у 10% из них. Чаще всего определяются изменения тонов сердца, систолические шумы, блокада ветвей предсердно-желудочкового пучка (Гиса), неполная или полная блокада сердца, фибрилляция предсердий, а также преждевременные сокращения желудочков или тахикардия либо и то и другое. Постоянна угроза фибрилляции желудочков, которая часто служит причиной внезапной смерти больного: умирают 90% больных с фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией или полной блокадой сердца. Выраженная сердечная недостаточность развивается редко. Вначале появляются признаки правожелудочковой недостаточности; самым частым симптомом при этом бывает боль в правом верхнем квадранте живота, обусловленная быстрым увеличением печени. Позднее может присоединиться недостаточность левого отдела сердца. Дифтерийный миокардит далеко не всегда протекает доброкачест­венно даже у перенесших инфекцию; в ряде случаев могут развиться стойкие изменения миокарда. У умерших через несколько недель после незначительно выраженного миокардита, подтвержденного электрокардиографически, на вскры­тии обнаруживали фиброз миокарда. Распространенность и глубина фиброзных изменений миокарда часто были значительно больше, чем можно было предполо­жить об этом на основании изменений на ЭКГ.

Дифтерия может проявляться периферическим невритом. Иног­да очень рано (на 2—3-й день болезни) наступает паралич мягкого неба и задней стенки глотки. На 2-6-й неделе от начала болезни в 10% случаев развивается •картина типичного неврита. При этом отмечается дисфункция черепных нервов, чаще всего III, VI, VII, IX и Х пар. К основным симптомам относятся нарушения аккомодации, гнусавость голоса, затруднения при глотании. Вместе с тем воз­можно поражение любых периферических нервов с параличом рук и ног, диа­фрагмы либо межреберных мышц; в результате недостаточности дыхания мо­жет наступить смерть. Развившийся на 2-6-й неделе болезни периферический неврит характеризуется главным образом двигательной недостаточностью; чувст вительность нарушается реже. Демиелинизация относится к типичным патоло­гическим признакам. Исследования нервной проводимости указывают на замет­ную диссоциацию между темпом развития клинических признаков и степенью электрофизиологических нарушений: в раннем периоде болезни на фоне выра­женной слабости отмечаются лишь минимальные нарушения скорости проводи­мости по периферическим нервам. В период клинического выздоровления отме­чены наибольшие электрофизиологические нарушения. Признаки периферического неврита могут появиться и через 2—3 мес от начала дифтерии. В этих случаях клинические признаки и течение болезни напоминают картину инфекционного полиневрита. К важнейшим дифференциально-диагностическим признакам при этом относятся потеря чувствительности по типу перчаток и носков и белково-клеточная диссоциация в спинномозговой жидкости, идентичная таковой при синдроме Ландри — Гийена — Барре. По мере прогрессирования болезни воз­можно нарастание двигательной слабости и появление арефлексии. Наряду с другими неврологическими симптомами может наступить двусторонний паралич лицевого нерва. В редких случаях возможно развитие быстро прогрессирующего восходящего паралича типа Ландри, приводящего к смерти больного. Поздние формы периферических невритов обычно заканчиваются полным выздоровлением, хотя этот процесс может продолжаться в течение года. Весьма редко токсическая форма дифтерии осложняется энцефалитом.

Иногда причиной внезапной смерти становится шок, неожиданно развиваю­щийся без каких-либо предвестников.В ряде случаев он, возможно, обуслов­лен миокардитом, в других выявить его причины не удается.

Другие осложнения. При дифтерии иногда развивается инфаркт. мозга с гемиплегией; вероятно, он обусловлен эмболией из предсердия у больных с миокардитом и расширением камер сердца. Все больные дифтерией, не полу­чающие противобактериальные препараты, подвержены риску развития супер­инфекции легких. При тяжелом, злокачественном, течении на коже может поя­виться геморрагическая сыпь, однако тромбоцитопения отмечается редко. На ран­ней стадии дифтерии может определяться неяркая кореподобная сыпь. Вторичная инфекция глотки пиогенным стрептококком группы А может развиться у больных, не получающих антибиотики. После введения противодифтерийной сыворотки иногда развивается сывороточная болезнь. Дифтерия может рецидивировать по­сле лечения, если выздоровевший контактирует с новым источником инфекции вскоре после прекращения лечения. К редким осложнениям относятся бактерие­мия, эндокардит и менингит.

Клиническое течение и прогноз. Дифтерийные пленки при легком течении заболевания могут сохраняться не более 3—4 дней даже при отсутствии лечения противодифтерийной сывороткой (антитоксин), при средней тяжести болезни они остаются примерно в течение недели. В первые сутки после введения антитоксина (противодифтерийная сыворотка) размеры и толщина пленок в глотке обычно увеличиваются. По мере обратного развития болезни налет становится рыхлым, легко снимается, не оставляя кровоточащих участков, приобретает пятнистый вид, при этом общая картина напоминает фолликулярную ангину; наконец, налет исчезает, обнажая здоровую слизистую оболочку.

До введения в практику специфического антитоксина уровень смертности составлял примерно 35% в обычных случаях и 90% при вовлечении в про­цесс гортани. С началом проведения серотерапии он стал составлять 3,5—22%, однако продолжает оставаться высоким при поражениях гортани. В США общий уровень смертности при дифтерии составляет примерно 10%. Летальный исход чаще всего наступает у больных самого раннего и пожилого возраста. Важнейшее значение для прогноза имеет иммунизация. Иммунизированные умирают в 10 раз реже неиммунизированных. Параличи наступают в 5 раз, а злокачественно забо­левание протекает в 15 раз реже у иммунных лиц по сравнению с неиммунными. Как правило, чем позднее вводят антитоксин, тем чаще развиваются осложне­ния и наступает летальный исход. Однако, если антитоксин вводят через 48 ч от начала болезни, то риск развития осложнений и наступления смерти не устра­няется. Если число лейкоцитов превышает 25•10⁹/л, повышается риск развития осложнений и летальных исходов.

Диагностика. Клинические признаки сформировавшейся дифтерийной пленки, особенно на слизистой оболочке глотки, достаточно характерны для того, чтобы заподозрить эту инфекцию. Существует целый ряд инфекционных болезней, при которых образуются псевдопленки, сходные с пленками при дифтерии. К числу этих болезней относятся инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, вирусный экссудативный фарингит, фузоспириллез и острый кандидоз глотки.

Специфическая диагностика дифтерии полностью основывается на обнаруже­нии возбудителя в окрашенных мазках и выделении его в культуре. Опытный специалист обнаруживает дифтерийную палочку в окрашенных метиленовым си­ним препаратах в 75—85% случаев. Возбудители дифтерии могут быть выделены в культуре при посеве на среду Леффлера через 8—12 ч в том случае, если боль­ной не принимал противобактериальных препаратов. Дифтерийная палочка может размножаться, хотя и несколько медленнее, на обычном кровяном агаре. При ле­чении антибиотиками, особенно пенициллином или эритромицином, начатом до взятия на исследование мазка, роста бактерий могут не получить в течение 5 дней либо они не вырастают совсем.

Окрашивание исследуемого материала дифтерийным антитоксином, меченным флюоресцеином, позволяет бысто поставить диагноз. Токсигенность выделенных дифтерийных палочек следует проверять путем пассивной диффузии в агаре (ме­тод Элека с использованием плашек), заражения морских свинок либо методом встречного электрофореза. Установление биотипа возбудителя способствует уста­новлению эпидемиологии болезни. Ограниченная возможность эндонуклеазы переваривать ДНК дифтерийной палочки может быть использована для изучения возбудителя, выделенного от больного дифтерией. Сравнение электрофоретических свойств фермента может способствовать идентификации вновь появившихся штаммов от циркулировавших ранее возбудителей. Фаготипирование — слишком сложный метод для применения на практике при вспышках дифтерии.

Лечение. Больного дифтерией следует изолировать с тем, чтобы он строго соблюдал постельный режим; физические нагрузки в раннем периоде выздоров­ления должны быть ограничены. Местное лечение при дифтеритическом воспале­нии глотки неэффективно. Единственным специфическим средством лечения слу­жит антитоксин (противодифтерийная сыворотка). Антисыворотку никогда не следует вводить до проверки чувствительности больного к лошадиной сыворотке (конъюнктивальный и кожный тесты). Существует несколько схем лечения анти­токсином. Дозы часто определяются на основании клинических данных. Как правило, чем тяжелее течение болезни или обширнее поверхность пленки, тем большее количество антитоксина следует вводить. В легких случаях можно ввести ее в количестве 10000—20000 ЕД. При среднетяжелом течении, например при образовании пленки на слизистой оболочке глотки, вводят 20 000—40 000 ЕД антитоксина, тяжело больному (при поражении гортани) —50000—100000 ЕД. Общую дозу антитоксина предпочтительней ввести однократно, нежели дробно в течение более длительного периода. В дозе 20 000 ЕД антитоксин предпочтитель­нее вводить половину внутримышечно, а другую половину внутривенно для того, чтобы ускорить его поступление в ткани. В других случаях после соответствующей проверки на чувствительность всю дозу антитоксина можно ввести внутривенно в 100—200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 30 мин. При поло­жительных результатах конъюнктивальных и кожных проб (на чувствительность к сыворотке) больного следует десенсибилизировать. Иногда чувствительность больного к сыворотке бывает настолько выражена, что введение антитоксина может быть сопряжено с большим риском наступления смерти. Антитоксин вводят как можно раньше после начала болезни. Он способен связать или инактивировать только свободный токсин, циркулирующий в крови или во внеклеточной жидкости. Если токсин проник в клетку, уменьшить или предупредить его дейст­вие не представляется возможным. Противодифтерийную сыворотку следует вво­дить и при подозрении на дифтерию: в этом случае не обязательно ждать ла­бораторного подтверждения диагноза. Поскольку уровень смертности повышается в прямой зависимости от срока задержки введения противодифтерийной сыво­ротки, безусловно, больного с подозрением на дифтерию, не подтвержденную бактериологически, предпочтительнее начать лечить, нежели воздерживаться от проведения специфической терапии.

Прохождение военной службы не является надежным свидетельством прове­денной иммунизации, поскольку, начиная с времен II мировой войны и кончая 1956 г., иммунизация воинских контингентов в США проводилась неудовлетвори тельно. С 1957 г. во всех воинских частях вооруженных сил Америки проводят систематическую иммунизацию личного состава. При отсутствии достоверных сведений о прививках, безусловно, необходимо своевременно ввести противодиф­терийную сыворотку. Противобактериальные препараты не влияют на течение бо­лезни, частоту осложнений или ее исход.

Особенно тщательного наблюдения требуют больные с вовлечением в процесс гортани. В легких случаях эффективным может быть вдыхание горячего или теп­лого пара. При нарастающих явлениях непроходимости воздухоносных путей показана интубация или трахеостомия. Ни при каких обстоятельствах не стоит откладывать эти мероприятия до появления цианоза, поскольку в последнем случае раздражение глотки или трахеи может привести к остановке сердца и смерти. В этих же ситуациях не следует назначать седативные или снотворные препараты, поскольку они могут затушевать картину нарастающей дыхательной недостаточности.

Следует постоянно следить за пульсом и артериальным давлением. Развитие миокардита трудно приостановить лекарственными средствами. Назначение хинидина с целью профилактики аритмий и лечения, по доступным данным, очевидно, не приводит к нужным результатам, вместе с тем высказываются опасения, что он может оказать неблагоприятное действие. Полагают, что при появлении упорных преждевременных желудочковых сокращений или тахикардии можно применять новокаинамид, однако сообщения о результатах этого лечения отсутствуют. Разнообразны мнения и о лечении препаратами наперстянки больных с сердечной недостаточностью. По мнению одних специалистов, они абсолютно противопока­заны, а другие полагают, что при умелом подходе можно, не опасаясь, проводить эффективное лечение дигиталисом. При шоке лечение проводят в зависимости от его этиологии (см. гл. 29 и 139). Отсутствуют данные об эффективности лечения при дифтерии или любых ее осложнениях кортикостероидами и кортикотропином. Антибиотики следует назначать при клинически выраженных формах дифтерии только после введения противодифтерийной сыворотки. Они не действуют на циркулирующий экзотоксин, поэтому ни в коем случае нельзя довольствоваться лишь срочным их введением. Больной должен быть изолирован до тех пор, пока не будут получены двукратно (с интервалом в 24 ч) отрицательные результаты бактериологического исследования отделяемого со слизистой оболочки носа, глот­ки или других участков. При назначении антибиотиков пробы для бактериаль­ного исследования берут как минимум через сутки после окончания лечения.

Лечение носителей. При отсутствии лечения противобактериальны-ми препаратами дифтерийная палочка обычно исчезает со слизистых оболочек верхних дыхательных путей через 2—4 нед, однако у некоторых лиц она может оставаться в течение длительного периода и даже постоянно. Наиболее эффекти­вен при остром и хроническом носительстве эритромицин. По-видимому, достаточ­но при этом курсовое лечение (2 г/сут дробно в течение 7 дней). Для того чтобы обеспечить эффективную концентрацию эритромицина в крови, независимо от приема пищи, предпочтительно назначать его в виде покрытых оболочкой та­блеток в форме основания, эстолата или этилсукцината. В качестве альтернатив­ных препаратов можно использовать новокаиновую соль бензилпенициллина в дозе 600000 ЕД внутримышечно дважды в сутки в течение 7 дней, клиндамицин по 150 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней и рифампицин по 600 мг/сут однократно в течение 7 дней. Недостаточно эффективны при носительстве дифте­рийной палочки препараты тетрациклинового ряда, синтетические пенициллины, аминогликозиды и цефалоспорины, принимаемые внутрь. Для этой цели эффек­тивно парентеральное введение одного из цефалоспоринов, например цефалотина или цефамандола. В двух эндемичных по кожной форме дифтерии регионах Се­верной Америки выявлена устойчивость дифтерийной палочки к эритромицину. Происхождение плазмид у устойчивых к эритромицину штаммов недостаточно ясно; к счастью, они встречаются редко. По данным первых наблюдений, плазмиды обычно не выявляются в дифтерийных палочках, выделенных со слизистых оболочек дыхательных путей и крайне редко их можно обнаружить в бактериях из соскобов с кожи. Если возбудитель не исчезает после одного курса лечения, рекомендуется провести повторный курс. Этот подход более предпочтителен, не­жели тонзиллэктомия, которую производят лишь в крайнем случае, когда бактерионосительство не прекращается даже после повторных курсов антибиотикотерапии. Упорное носительство, возможно, больше связано с неаккуратным прие­мом препарата, чем с устойчивостью к нему.

Профилактика. Дифтерия относится к группе так называемых управляемых инфекций. Иммунизация ребенка в возрасте 3 мес должна стать правилом. Диф­терийный анатоксин следует вводить вместе со столбнячным анатоксином и ко­клюшной вакциной (АКДС), поскольку титры антител бывают выше при исполь­зовании ассоциированной вакцины, чем при раздельном введении этих компонен­тов. Ревакцинацию следует проводить в возрасте 1 года, а затем перед поступ­лением ребенка в школу. Несмотря на мнение о том, что реакция Шика не отно­сится к необходимой у иммунизированных детей, некоторые врачи до сих пор прибегают к ее помощи для определения антитоксического иммунитета. Реакция Шика действует как ревакцинация. Ее отрицательные результаты не означают, что ребенок иммунизирован. Использование высокоочищенного анатоксина по­зволяет иммунизировать взрослых, при этом риск развития побочных явлений невелик либо полностью отсутствует. Учитывая это, для вакцинации взрослых следует применять комбинированные препараты столбнячно-дифтерийного ана­токсина (АСД), содержащие 1—2 ЕД флоккуляции. Использование этого пре­парата позволяет избегать развития тяжелых побочных реакций. При этом отпа­дает необходимость в постановке реакции Малони. Ревакцинацию взрослых про­водят по меньшей мере через каждые 10 лет. К сожалению, их ревакцинируют очень редко и у многих лиц пожилого возраста уровень циркулирующего анти­токсина очень низок и не обеспечивает должной защиты. В связи с этим они пред­ставляют группу высокого риска во время эпидемических вспышек дифтерии.

По вопросу лечения неиммунных лиц, контактировавших с больным дифте­рией, мнения расходятся. Существует подход, согласно которому им рекоменду­ется вводить 3000 ЕД лошадиной противодифтерийной сыворотки внутримышечно после постановки конъюнктивальной и кожной пробы. В ряде стран (не в США) пользуются человеческим дифтерийным иммуноглобулином. Он обеспечивает пассивный иммунитет только при бессимптомном носительстве у неиммунных лиц, контактировавших с больным, однако при лечении больного с клиническими признаками дифтерии его эффективность недостаточна. После введения челове­ческого дифтерийного иммуноглобулина активную иммунизацию проводят через 6 нед. Доступен и другой вариант, когда при возможности производят посев дифтерийной палочки и проводят первую серию прививок. Затем тщательно на­блюдают за лицами, контактирующими с больным, с целью выявить у них при­знаки острого заболевания. При появлении симптомов следует немедленно ввести противодифтерийную сыворотку. Иммунизированным ранее лицам обычно доста­точно провести ревакцинацию анатоксином. Следует проводить посев отделяе­мого из носоглотки или с поверхности открытых ран у лиц, тесно контактиро­вавших с больным дифтерией или носителями или членами их семей.