Глубокие оппортунистические микозы

Кандидоз. Этиология. Чаще всего кандидоз вызывает Candida albicans, однако иногда причиной этого могут служить С. tropicalis, С. parapsilosis, С. guilliermondii, С. krusei и некоторые другие виды дрожжеподобных грибков рода Candida. Особенно следует отметить С. parapsilosis, способный приводить к развитию эндокардита. Все представители рода Candida патогенны для чело­века, но могут встречаться и как комменсалы в ротовой полости, во влагалище, обнаруживаются в фекалиях. Грибки этих видов достаточно быстро растут на простых средах при температуре 25—37°С в виде овальных почкующихся клеток. На специальных культуральных средах формируются гифы или вытяну­тые ветвящиеся структуры, называемые псевдогифами. С. albicans идентифи­цируют главным образом по его способности образовывать герминативные трубки в сыворотке крови или по толстостенным крупным спорам, называемым хламидоспорами. Окончательная идентификация всех видов требует биохимических исследований.

Патогенез и патологические изменения. Развитию микоза могут способствовать как локальные, так и системные факторы организма и окру­жающей среды. К развитию кандидоза кожи предрасполагает хроническая маце­рация кожи, опрелости у лиц с повышенной массой тела, паронихии у лиц, работающих во влажных, агрессивных средах. Велико значение возраста, поскольку неонатальная колонизация часто ведет к развитию кандидозного стоматита (молочница). Женщины в III триместре беременности часто заболе­вают микотическим вульвовагинитом (влагалищная молочница). Больные с са­харным диабетом и опухолями системы крови, больные СПИДом, а также лица, получающие антибиотики широкого спектра или высокие дозы кортикостероидов, особенно чувствительны к Candida. Нарушение целостности кожи и слизистых оболочек может стать причиной распространения процесса в глубоколежащие ткани. Примерами могут служить перфорация желудочно-кишечного тракта при травме или хирургическом вмешательстве, перфорация пептической язвы; длительное пребывание в вене катетера при парентеральном питании, перитонеальный диализ, дренирование мочевых путей и внутривенные инъекции, а также тяжелые ожоги. Candida растет в тканях как в виде дрожжей, так и в форме псевдогиф. В редких случаях присутствует только одна из двух форм. Висцераль­ные поражения характеризуются некрозом и развитием нейтрофильного воспали­тельного ответа.

Активность нейтрофилов выражается в гибели дрожжевых клеток Candida и повреждении сегментов псевдогиф in vitro, что дает основания предполагать ведущую роль нейтрофилов в защите организма хозяина при микозах. При вис­церальных поражениях в патологический процесс вовлекаются почки, мозг, селе­зенка, сердце и печень.

Клинические проявления. Кандидозный стоматит (мо­лочница) характеризуется раздельными и сливающимися плотными белыми бляшками, располагающимися на слизистой оболочке ротовой полости и глотки, главным образом в ротовой полости и на языке. Эти образования обычно безболезненны, однако трещины в углах рта могут быть болезненными. Кож­ный кандидоз характеризуется красными мацерированными участками с опрелостью, паронихией, баланитом или сопровождается зудом в области заднего прохода. Кандидоз кожных покровов ягодиц и мошонки сопровождается дис­кретными пустулезными высыпаниями на внутренней поверхности бедер. Кан­дидоз кожи и слизистых оболочек, или кандидозная гранулема, характеризуется ограниченным гиперкератозом кожных покровов с разрушением ногтевых пластинок, частичной алопецией на участках поражения кожи волоси­стой части головы, а также кандидозным стоматитом и микотическим вульво­вагинитом. Системная инфекция наблюдается редко, но обезображивающее пора­жение лица и рук может быть выраженным. Другие проявления могут включать в себя хроническую эпидермофитию, дисплазию зубов, гипофункцию паращитовидных желез, надпочечников или щитовидной железы. У таких пациентов описаны различные нарушения функции Т-клеток., Микотический вульвовагинит сопровождается зудом в области заднего прохода, выделениями из влагалища, а иногда и болезненностью при половых сношениях или мочеиспускании. При осмотре обнаруживают воспаление слизистой оболочки влагалища и вульвы, скудный экссудат, часто с белыми хлопьями.

В желудочно-кишечном тракте обнаруживают как единичные, так и мно­жественные мелкие поверхностные изъязвления, обусловленные ростом Candida. Чаще поражается дистальная треть пищевода, что служит причиной дисфагии или болей за грудиной. Другие поражения такого рода чаще бывают асимптоматическими, но играют серьезную роль у больных лейкозом в качестве входных ворот при развитии системного кандидоза. В мочевых путях, как правило, раз­виваются гематогенный абсцесс почки с возможным развитием азотемии или инфекции мочевого пузыря. Инфицирование мочевого пузыря происходит во время катетеризации или при инструментальном исследовании у больных с сахарным диабетом или лиц, получающих антибиотики широкого спектра дейст­вия. Такая инфекция обычно протекает бессимптомно и доброкачественно. Реже ретроградная инфекция почечной лоханки приводит к медуллярному некрозу почки.

Гематогенная диссеминация Candida сопровождается не только лихорадкой и токсическими эффектами, но и некоторыми местными проявлениями. Развиваются единичные или множественные абсцессы сетчатки с медленным распространением патологического процесса в стекловидное тело. Пациент может отмечать боль в глазнице, ухудшение зрения, скотомы или участки затемнения в полях зрения. Легочный кандидоз визуализируется на рентгенограммах только в том случае, когда количество абсцессов достаточно для появления диффузных нодулярных инфильтратов. Кандидоз эндокарда или клапанных протезов имеет много общего с бактериальным поражением этих структур. Хронический кандидозный менингит или артрит могут развиться в результате диссеминации либо имплантации протеза (в случае артрита). Реже диссеминация возбудителя про­является остеомиелитом, пустулезной сыпью, миозитом и абсцессом головного мозга.

Диагностика. Диагностика поверхностного кандидоза основана на обнаружении псевдогиф во влажном мазке с последующим подтверждением методом культивирования. Соскобы для мазка должны быть получены с кожи, ногтей, со слизистой оболочки ротовой полости и влагалища. Сама по себе куль­тура не имеет диагностического значения.

Глубокие поражения, обусловленные Candida, могут быть диагностированы с помощью гистологического исследования биоптатов, либо культурального ис­следования спинномозговой жидкости, крови, синовиальной жидкости или биоп­татов, взятых во время хирургического вмешательства. Культуру крови в вен­тилируемых флаконах или концентрированную лизис-центрифугированием целе­сообразно использовать при кандидозном эндокардите или сепсисе, индуциро­ванном внутривенным введением катетера, однако при других формах диссеми­нированного процесса данная методика имеет меньшее значение. Целесообраз­ность применения методов серодиагностики остается спорной.

Лечение. Кожный кандидоз с образованием мацерированных участков поддается воздействию средств, уменьшающих влажность и раздражение кожи, в сочетании с местными противогрибковыми средствами на неокклюзивной основе. Кремы, содержащие нистатин, циклопирокс и имидазол, такие как клотримазол и миконазол, имеют примерно одинаковую эффективность. Нистатин и некоторые производные имидазола используют для вагинальных аппликаций. Лечение при кандидозном стоматите предусматривает использование пастилок, содержащих клотримазол, или нистатиновой суспензии. При кандидозе пищевода рекомендует­ся принимать внутрь нистатиновую суспензию, сосать пастилки с клотримазолом, принимать кетоконазол в дозе 200—400 мг в день. В случаях, когда симптомы со стороны пищевода значительно выражены, целесообразны 5—10-дневные курсы лечения амфотерицином В внутривенно в дозе 0,3 мг/кг в день. Больным с канди­дозным циститом следует рекомендовать промывания мочевого пузыря раствором, содержащим амфотерицин В в концентрации 50 мкг/мл, в течение 5 дней. Однако при всех формах кандидоза с поражением кожи и слизистых оболочек даже после успешного лечения часто возникают рецидивы.

В случае диссеминированного кандидоза препаратом выбора является ам­фотерицин В, вводимый внутривенно. Применять препарат следует в течение нескольких недель, в дозе 0,4—0,5 мг/кг ежедневно, либо в удвоенной дозе через день. У больных без противопоказаний к использованию флюцитозина эффективной альтернативой обычному лечению служит применение данного пре­парата в дозе 100—150 мг/кг в день в сочетании с амфотерицином В, 0,3 мг/кг в день. В случае хронического кандидоза с поражением кожи и слизистых оболочек препаратом выбора служит кетоконазол в дозе 200 мг в день для взрос­лых.

Особое значение следует придавать Candida, высеянным из крови, так как ложноположительные результаты редки. Назначение противогрибковой терапии зависит от тяжести заболевания и возможности спонтанного выздоровления. Например, больным с лихорадкой, выраженной иммуносупрессией и однократным положительным результатом посева крови необходимо немедленно назначить лечение, поскольку существует возможность быстрого фатального исхода. У боль­ных с нормальным иммунитетом при развитии кандидоза вследствие проникно­вения инфекции через постоянный пластиковый катетер спонтанное выздоровле­ние может наступить после немедленного удаления катетера. Пациентов с кандидозом, у которых противогрибковая терапия оказалась неэффективной, необходимо тщательно обследовать с целью возможного обнаружения эндофтальмита, эндокардита, артрита, остеомиелита либо других висцеральных пора­жений. В подобных случаях больные требуют незамедлительного лечения.

Аспергиллез. Этиология. Наиболее распространенным патогенным агентом является Aspergillus fumigatus, однако A. flavus, A. niger и некоторые другие виды также могут стать причиной микоза. Aspergillus — плесневый грибок с разделенными гифами, диаметр его около 2—4 мкм. Спорообразующие струк­туры, именуемые сп'оровыми головками, могут обнаруживаться при росте гриба в естественных условиях, на искусственных средах и в полостях тела, содержащих воздух. Факт появления колоний и споровых головок используется при идентификации возбудителя.

Патогенез и патологические изменения. Все распростра­ненные виды Aspergillus, вызывающие микозы у человека, в окружающей среде распространены повсеместно, растут на погибших листьях, в хранящемся зерне, в компосте, в сене и других продуктах растительного происхождения, подвер­женных гниению. Вдыхание спор Aspergillus происходит чрезвычайно часто, однако заболевание развивается в редких случаях. Инфицирование легочной ткани характерно только для больных с иммунодефицитом. У 90% таких боль­ных имеется, по крайней мере, два из трех необходимых условий: число гранулоцитов в периферической крови не превышает 0,5- 10%n, больной получает высокие дозы кортикостероидов, в анамнезе имеются указания на прием цитостатиков, таких как азатиоприн. Заболевание у подобных больных характери­зуется прорастанием (инвазией) гифами грибка кровеносных сосудов, тромбозами, некрозами, геморрагическими инфарктами. Хронические гранулематозные заболе­вания в детском возрасте также предрасполагают к развитию легочного аспергиллеза, но в этом случае воспалительный ответ является гранулематозным. Инвазия сосудов в таких случаях редка.

Массивная ингаляция спор Aspergillus здоровыми людьми может привести к развитию острого, диффузного, самоограничивающегося пневмонита. В этом случае наблюдаются эпителиоидные гранулемы с гигантскими клетками и цент­рами распада, содержащими гифы. Спонтанное выздоровление занимает несколь­ко недель.

Aspergillus могут колонизировать поврежденное бронхиальное дерево, ле­гочные кисты или полости, образовавшиеся в результате другого заболевания. Скопления гиф в полостях или кистах, имеющие форму шара, в диаметре достигают нескольких сантиметров и могут обнаруживаться на рентгенограммах. Инвазия тканей не развивается. Термин аллергический бронхиаль­ный аспергиллез отражает состояние, при котором у больных выявляются давняя астма, эозинофильный лейкоцитоз, антитела клеток IgE к Aspergillus и летучие легочные инфильтраты из бронхиальных пробок (см. гл. 203).

Клинические проявления. У больных с такими первичными легоч­ными заболеваниями, как туберкулез, саркоидоз, бронхоэктазы или гистоплазмоз, эндобронхиальный легочный аспергиллез характеризуется хроническим продуктивным кашлем, часто с кровохарканьем. В легких часто образуются аспергилломы — шаровидные структуры из гиф, находящиеся внутри легочных кист или полостей, обычно расположенных в верхней доле. Aspergillus может распространяться из обычных участков локализации — внутриполостных и эндобронхиальных — на плевру при развитии абсцесса легкого или во время операций.

Инвазивный аспергиллез у больных с иммунодефицитом про­текает как острая пневмония. Инфекция распространяется гематогенным путем и по протяжению на легочную ткань и прилежащие структуры. В редких случаях у лиц с иммуносупрессией воротами инфекции становятся параназальные синусы, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы или небо.

Аспергиллезный синусит у больных с нормальным иммунитетом может про­текать в двух формах. Скопление гиф обусловливает хроническую обструкцию параназальных синусов без тканевой инвазии. Значительно меньшее распростра­нение имеет хроническое фиброзирующее гранулематозное воспаление с гифами Aspergillus в тканях, с первичной локализацией в синусе и медленным распро­странением на глазницу и головной мозг.

Рост Aspergillus в ушной сере и детрите внутри наружного слухового про­хода называется отомикозом. Травма роговицы может стать причиной развития аспергиллезного кератита. Эндофтальмит является следствием травмы глазного яблока или хирургического вмешательства. Aspergillus может инфици­ровать также интракардиальные или сосудистые протезы.

Диагностика. Повторное выделение Aspergillus из мокроты или появ­ление гиф в мокроте или в смыве из бронхов свидетельствует об эндобронхиальной колонизации, или инфекции. На рентгенограмме легкого обнаруживают гриб­ковый «шар». Антитела класса IgG к антигенам Aspergillus выявляют в сы­воротке крови большинства инфицированных и практически у всех больных, в легких которых обнаружен грибковый «шар».

Диагностика инвазивного аспергиллеза легкого и параназальных синусов, а также определение предполагаемых мест локализации возбудителя основаны на результатах биопсии. Культивирование крови редко дает положительный резуль­тат в таких случаях, даже у пациентов с инфицированными протезами клапанов сердца. Гистологическими методами можно предположительно идентифицировать гифы Aspergillus, но подтвердить диагноз и определить вид возбудителя воз­можно лишь на основании результатов культивирования. Серологические и кож­ные тесты при инвазивном аспергиллезе не имеют существенного значения.

Лечение. Больным с тяжелым кровохарканьем, обусловленным наличием грибкового «шара», показана лобэктомия. Однако как следствие резекции легкого снижается функциональный объем органа и появляются плотные плевральные сращения, окружающие участок повреждения. Системная химиотерапия мало­эффективна при эндобронхиальном и внутриполостном аспергиллезе.

Внутривенное введение амфотерицина В способствует излечению больного или приостановлению прогрессирования инвазивного аспергиллеза в случаях, когда отсутствует тяжелая иммуносупрессия. Больным с инвазивным аспергиллезом без нейтропении показана комбинированная терапия флюцитозином и амфотерицином В.

Мукороз (зигомикоз, фикомикоз). Этиология. Основными этиологиче­скими агентами мукороза служат Rhizopus и Mucor, в то время как Cunninghamella и Absidia встречаются значительно реже. Это плесневые грибки с широ­кими, редко расставленными грифами непостоянного диаметра (6—50 мкм). Выделение возбудителя из инфицированных тканей затруднено. Однако, если высев сделать удается, наблюдается быстрый и обильный рост на большинстве сред при комнатной температуре. Идентификация возбудителя основывается на характере роста и морфологии.

Патогенез и патологические изменения. Rhizopus и Mucor распространены повсеместно, обнаруживаются в гниющих растительных остатках, навозе и продуктах с высоким содержанием сахара. Инфекция имеет незначи­тельное распространение и в большинстве случаев встречается у лиц с тяжелыми предрасполагающими заболеваниями. Мукорозом поражаются параназальные синусы и полость носа преимущественно у больных с сахарным диабетом, трудно поддающимся лечению. В случаях злокачественных опухолей системы крови или при трансплантации органов первичный очаг чаще располагается в легких, неже­ли в полости носа или параназальных синусах. Развитию гастроинтестинального мукороза способствуют уремия, тяжелый синдром нарушенного всасывания и заболевания, сопровождающиеся диареей. Инфекция происходит из окружающей среды. Мукороз — экзогенная инфекция, факт от передачи человека к человеку не установлен. Эластические повязки, обсемененные Rhizopus, могут служить причиной развития послеоперационных инфекций кожи и подкожной клетчатки.

При всех формах мукороза наблюдается выраженная инвазия сосудов ги фами грибка. Гистологические изменения характеризуются ишемическими и геморрагическими некрозами.

Клинические проявления. Очаг первичного поражения при мукорозе располагается в полости носа и параназальных синусах и дает характер­ную клиническую картину. Невысокая лихорадка, тупая боль в синусах и иногда заложенность носа или скудные кровянистые выделения наблюдаются на про­тяжении нескольких дней, с присоединением в дальнейшем диплопии, усилением лихорадки и последующим улучшением состояния. При обследовании выявляются одностороннее тотальное снижение подвижности глазного яблока, его смещение (проптоз) и отек конъюнктивы (хемоз). Носовые раковины на пораженной сторо­не приобретают темно-красный цвет, развивается некроз. На твердом небе также появляется четко очерченная зона некроза, располагающаяся ближе к средней линии. Кожа в области щеки воспаляется. Поражение глазного яблока или глаз­ной артерии может привести к слепоте. На рентгенограммах выявляют усиление контрастирования синусов. Артериограмма сонных артерий демонстрирует ин­вазию или обструкцию сонного синуса. Следствием поражения лобной доли головного мозга является кома. Ранние симптомы мукороза сходны с таковыми при бактериальном синусите. Диабетический ацидоз служит причиной помраче­ния сознания. При поражении глаз возникает тромбоз пещеристого синуса. При отсутствии лечения смерть наступает через несколько дней или недель.

Легочный мукороз представляет собой тяжелую прогрессирующую пневмо­нию, сопровождающуюся высокой лихорадкой и токсическими эффектами. На месте некротизированного центра крупного инфильтрата может образоваться полость. Возможно гематогенное распространение возбудителя на соседние участки легкого, в головной мозг и другие органы. Больные редко выживают более 2 нед. Гастроинтестинальная форма мукороза характеризуется образо­ванием одной или нескольких язв с тенденцией к перфорации. Гематогенная диссеминация возбудителя, как правило, начинается из желудочно-кишечного тракта, легкого или параназальных синусов. Иногда входные ворота инфекции обнаружить не удается.

Диагностика. Поражения легких, структур черепа и лица лучше всего диагностировать с помощью биопсии с последующим гистологическим исследо­ванием. Результаты культивирования подтверждают диагноз. Экспресс-диагно­стика может быть осуществлена путем исследования влажного мазка пораженной ткани. Культивирование крови и спинномозговой жидкости дает отрицательные результаты. Мазки и культивирование мокроты в период кавитации легочного очага- дают положительные результаты. Серологические тесты малоинформа­тивны.

Лечение. Прежде всего необходима коррекция сахарного диабета и сниже­ние доз иммуносупрессивных препаратов. В ряде случаев может потребоваться хирургическая обработка участков поражения черепа и тканей лица, а также эвисцерация глаза. При краниофациальном и других формах мукороза пока­зано внутривенное введение амфотерицина В. Препарат в максимально перено­симых дозах следует вводить до тех пор, пока прогрессирование болезни не будет приостановлено. Длительность лечения 10—12 нед. При адекватном лечении около 50% больных с краниофасциальной формой мукороза выздоравливают. Больные с легочным, гастроинтестинальным или диссеминированным мукорозом выживают редко.

Споротрихоз. Этиология. Sporothrix schenckii — сапрофит, обитающий на растениях, распространен во многих уголках мира. В естественных условиях и в культуре при комнатной температуре грибок растет в виде плесени, а в тканях хозяина или при температуре 37°С на обогащенных средах — в виде почкующихся дрожжей. Идентификация основана на характере роста грибка в виде дрожжевых и плесневидных форм. Мелкие споры прикреплены к гифам волосками, что и определило название грибка — Sporothrix.

Патогенез и патологические изменения. Болезнь развива­ется в результате инокуляции грибка в подкожную клетчатку при микротравмах. Инфекционный процесс может ограничиться местом инокуляции (чешуйчатый споротрихоз), или распространиться вдоль проксимальных лимфатических путей (лимфангитический споротрихоз), однако распространяется до паховых или под­мышечных лимфатических узлов. Гематогенная диссеминация возбудителя из первичного очага не доказана. Входные ворота инфекции для костно-суставных, легочных и других внекожных форм споротрихоза остаются неизвестными, но, вероятно, ими являются легкие.

Больные со споротрихозом требуют обязательного лечения. Болезнь отли­чается чрезвычайной длительностью течения. Воспалительный ответ характери­зуется скоплением обоих типов нейтрофилов и выраженным гранулематозным ответом с эпителиоидными и гигантскими клетками.

Клинические проявления. Споротрихозный лимфангит, наиболее распространенное проявление болезни, сопровождается появлением безболезнен­ной красной папулы в месте инокуляции. В течение нескольких недель подобные узелки формируются по ходу проксимальных лимфатических путей. Узелки раз­рываются с выделением небольшого количества гноя, на их месте образуется изъязвление. Проксимальное распространение процесса, чередование участков поражения с участками неповрежденной кожи достаточно характерно для споро­трихоза. Однако эти признаки напоминают таковые при инфекциях, вызывае­мых Nocardia brasiliensis, Mycobacterium marinum или в редких случаях Leishmania brasiliensis или М. kansasii.

Чешуйчатый споротрихоз характеризуется образованием в месте инокуляции незрелой макулопапулезной гранулемы красного цвета. Костно-суставной споро­трихоз представлен моно- и полиартритами с незаметным началом и прогрессированием в течение месяцев и лет, с вовлечением локтевых, коленных, лучезапястных, голеностопных суставов и, реже, мелких суставов конечностей. Периартикулярная зона постепенно приобретает вид «изъеденной молью», су­ставные полости и суставные сумки «высыхают». При полиартрите возможно гематогенное распространение возбудителя на кожные покровы, но в случае пора­жения кожи распространения процесса лимфогенным путем не наблюдается. Однако состояние иммунодефицита предрасполагает к такому распространению. Легочный споротрихоз характеризуется образованием одиночной полости в верх­ней доле легкого.

Диагностика. Диагностика основана на выделении возбудителя из гноя, суставной жидкости, мокроты или биоптата кожи методом культивирования. Обнаружить S. schenckii в тканях и кожных поражениях трудно.

Лечение. Больным с споротрихозом показан пероральный прием разведенных растворов йодида калия в дозе 4,5—9 мл в день (для взрослых), по мере перено­симости. В процессе лечения могут возникать желудочно-кишечные расстрой­ства или угреподобная сыпь на лице и волосистой части головы, но его следует продолжать в течение 1 мес после исчезновения клинических признаков микоза. Больным с повышенной чувствительностью к йодидам показано местное лечение в виде обогрева пораженных участков, особенно в случае изолированного чешуй­чатого споротрихоза. Больные с внекожным споротрихозом с трудом поддаются лечению препаратами йода, им следует рекомендовать пролонгированные курсы амфотерицина В внутривенно. Эффективность такого лечения 50%.