Межаллельная комплементация.

Комплементировать могут не только разные гены, но и разные аллели одного и того же гена. Такая межаллельная комплементация встречается тогда, когда мутации гена различным образом изменяют порядок аминокислот в кодируемой им полипептидной цепи, что по-разному искажает её вторичную и третичную структуру, но приводит к фенотипически тождественному результату, например, к потере активности фермента, в состав мультимерных молекул которого эта цепь входит в качестве субъединицы. У гетерозигот, сочетающих в себе разные аллели такого гена, происходит взаимная нормализация пространственной конфигурации измененных полипептидных цепей: не затронутые мутацией участки каждой цепи исправляют конфигурацию поврежденных участков другой цепи. Поэтому молекула, собранная из двух по-разному измененных полипетидных цепей, может обладать полной или частичной ферментативной активностью.

Дефекты цветоощущения на красный и зеленый встречаются в популяции довольно часто. Чувствительность к красному и зеленому цвету определяется двумя разными пигментами. Они содержатся в колбочках сетчатки, при чем каждая колбочка содержит только один тип пигмента. При протанопии и дейтеранопии полностью отсутствует один из этих двух пигментов, а при промежуточных типах цветоаномалий – изменяются спектры поглощения света.

В двух семьях нормальные девочки имеют родителей с разными Х-сцепленными аномалиями ( p и d) цветового зрения. Из анализа родословных известно, что имеются два набора аллелей, один для протанопии, а другой для дейтеранопии – гены цветоаномалии. Родословные демонстрируют генетическую независимость этих дефектов цветоощущения, однако, некоторые наблюдения свидетельствуют о наличии редких мутаций, не обнаруживающих полной комплементации. Согласно последним результатам молекулярной генетики, гены протанопии и дейтеранопии произошли от одного гена путем дупликации, последующих мутаций, неравного кроссинговера или генной конверсии.

Все три дочери имеют нормальное цветовое зрение, хотя они унаследовали соответствующие гены от каждого из родителей. Здесь имеет место комплементация мутаций, в результате чего двойные гетерозиготы нормально различают цвета. Тот факт, что в обоих браках матери гомозиготны, вытекает из Х-сцепленного типа наследования дефектов цветового зрения. Только гомозиготные женщины страдают дальтонизмом.

Генетическая гетерогенность моногенных заболеваний обусловлена следующими факторами:

1. различными мутациями одного и того же гена. Наиболее обстоятельно этот вопрос изучен в отношении гена СFTR, мутация которого приводит к тяжелому наследственному заболеванию – муковисцидозу. В этом гене идентифирировано около 1000 различных мутаций. Заболевание характеризуется нарушением функций легких, всех экзокринных желез, особенно поджелудочной железы, кишечника. Продукт гена – мембранный белок, регулирующий трансмембранный транспорт ионов хлора и натрия в эпителиальных клетках. Заболевание аутосомно-рецессивное.

2. мутациями разных генов. Один и тот же биохимический фенотип может быть результатом мутации в разных генах. Так, болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие), характеризующиеся отложением специфического амилоидного белка в мозге, может быть результатом мутации в гене амилоида (Ad), либо в генах Ps-1 и Ps-2. Талассемические синдромы вызываются различными мутациями в альфа- или бета-глобиновых генах. Синдром Эллерса-Данлоса – мутациями по крайней мере 7 различных коллагеновых генов как аутосомной так и X-сцепленной локализации.

3. влиянием генов-модификаторов. При исследовании наследственных патологий необходимо учитывать влияние дополнительных генетических факторов, модифицирующих биохимические проявления мутантного аллеля. При всех моногенных болезнях имеются гены-модификаторы, от которых зависят пенетрантность и экспрессивность. Отмечается четкая ассоциация некоторых аллелей генов DQA1 локуса HLA с тяжестью муковисцидоза и хронических респираторных заболеваний легких.