ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера - это дегенеративное заболевание головного мозга с характерными нейропатологическими признаками. В США этой болезнью страдают 4 миллиона человек, то есть примерно половина от общего числа больных деменцией. Больных можно разделить на многочисленные группы в зависимости от возраста начала заболевания (пресенильный и сенильный тип), наследственной отягощенности, быстроты прогрессирования. Ежегодная смертность от болезни Альцгеймера - 4,2:100 000 населения в год. Распространенность болезни Альцгеймера среди лиц старше 65 лет - 2,5%. Риск заболевания еще более возрастает после 70 лет.

В 1906 году Алозия Альцгеймер сделал первое сообщение о «своеобразном заболевании коры головного мозга». Речь шла о больной 51 года с нарушением памяти, а в дальнейшем - с нарушением ориентировки в пространстве, с речевыми расстройствами и нарастающей утратой навыков, с постепенным развитием тотального слабоумия. В 1911 году Крепелин выделил эту группу синдромов в Болезнь Альцгеймера (БА). В последующем о БА говорили только при ранней форме (пресенильная деменция) и также выделяли деменцию Альцгеймеровского типа (или сенильная деменция типа

Альцгеймера).

По МКБ-10 определяется ранняя и поздняя манифестация деменции Альцгеймера:

F.00.0 – деменция с ранним началом – развивается до 65 лет с относительно быстро прогрессирующим течением и множественными расстройствами высших корковых функций (тип II, пресенильная деменция); F.00.1 – деменция с поздним началом – после 65 лет или обычно после 75 и позже, медленно прогрессирующая, с нарушением памяти, как основной чертой болезни (тип 1, сенильная деменция альцгеймеровского типа).

Предусмотрено также выделение атипичной БА или деменции смешанного типа. F 00.2, т.е. сочетание проявлений характерных для БА и сосудистой деменции. Из всех видов деменции БА составляет 60-65%. Риск заболеваемости определяется как 0,1%.

Этиология, патогенез, патоморфология.Хотя о БА известно более 90 лет, ее этиология и патогенез остаются недостаточно изученными. Существовало много гипотез: заболевание связывали с инфекционным процессом (в т.ч. и с вирусной инфекцией); иммунологической дисфункцией, связанной с нарушением функции гематоэнцефалического барьера; дегенерацией центральной холинэргической системы, воздействием алюминия или других металлов и целым рядом других причин. Исследования в области нейробиологии и молекулярной генетики доказали аутосомнодоминантное наследование БА. К настоящему времени идентифицированы 4 генных локуса мутации или аллельные варианты, которые связаны с БА (могут вызвать или быть факторами риска развития заболевания). Первой была описана мутация гена, кодирующего белок-предшественник амилоида (БПА). Ген локализован в 21-й хромосоме. В норме БПА участвует в формировании дендритов и образование синапсов между нейронами в процессе внутриутробного развития. Вероятно, БПА также участвует в репаративных процессах, происходящих в ответ на возрастные изменения. С геном БПА связано БА и у пациентов с болезнью Дауна. Однако в целом, мутации данного гена ответственны лишь за небольшое количество случаев пресенильного варианта БА. Всего в мире в настоящее время описано только 20 семей-носителей этих патологических мутаций.

Большая часть случаев наследственной пресенильной БА связаны с мутациями генов на 1-й и 14-й хромосомах, кодирующих белки пресенилин 1 (PSN-1) и пресенилин 2 (PSN2). К настоящему времени в гене, кодирующем PSN-1, идентифицировано 27 отдельных мутаций, связанных с БА более чем в 50 семьях. Для гена, кодирующего белок PSN-2, на данный момент идентифицирована только одна мутация в семьях американских потомков поволжских немцев. PSN-1 и PSN-2, возможно участвуют в усвоении нейронами БПА. Поэтому дефект синтеза данных белков так же будет приводить к нарушению репаративных процессов вследствие нарушения функций БПА. Наследственные случаи БА с началом в позднем возрасте и большинство спорадических случаев пресенильной БА связаны с аллелем гена, кодирующего аполипопротеин Е (АРО-Е). Ген локализован в 19 хромосоме (аллель АРО-Е4). Этот белок связан с транспортом липидов и биосинтезом клеточных мембран.

Патологические изменения при БА не поддаются точному определению. Дело в том, что некоторые из них в какой-то степени проявляются и при нормальном старении. Общепринятого количественного различия, которое можно было бы провести между нормальным старением и БА, до настоящего времени не существует. Ключевым отличием изменений, относимых к нормальному старению или БА, является большее их число, а некоторых – более широкое распространение при БА.

Таким образом, для БА характерны следующие признаки:

• Наличие многочисленных сенильных бляшек (СБ) в коре мозга, гиппокампе и определённых подкорковых ядрах, в частности – в миндалине, базальных ядрах, голубом пятне и гипоталамусе.

• Наличие отдельных нейрофибриллярных клубочков (НФК) в гиппокампе и коре мозга. Причём некоторые НФК находятся вне клеток, когда содержавшие их клетки погибли.

• Отложения А4/бета-протеина в форме амилоида в стенах мелких сосудов мягкой паутинной оболочки и коре головного мозга практически у всех страдающих БА.

Часто выявляются признаки грануловакуольной дегенерации нейронов и многочисленные тельца Хирано в гиппокампе.

Эти изменения сопровождаются существенным сокращением числа нервных клеток (30% и более) в популяциях, подверженных образованию НФК, таких как пирамидные клетки неокортекса и гиппокампа.

Масса и объем мозга, в частности его полушарий, при БА снижаются. По патологоанатомическим данным, уменьшение массы мозга у страдавших БА, по сравнению со здоровыми, достигает 7 - 8%. Иногда при БА выявляют массивную генерализованную атрофию коры мозга, как правило, - у относительно молодых больных. Также у страдающих БА уменьшены в объеме белое и глубокое серое вещество. Избирательно поражаются миндалина, гиппокамп, парагиппокампальная извилина, а нижние рога желудочков компенсаторно расширены. Уменьшение гиппокампа и миндалины в объёме можно определить прижизненно на компьютерных томограммах височной доли или путем ЯМР - исследования. У некоторых больных толщина коры в отделах мозга, прилегающих к венечному шву, по краям бывает уменьшена.

Клиника. Характеризуется развитием множественного когнитивного дефицита. Начальные стадии заболевания связывают с нарушением памяти – как по своей выраженности, так и в последовательном развитии симптомов деменции занимают центральное место в процессе распада психической деятельности при Болезни Альцгеймера. Сначала нарушается запоминание – фиксационная амнезия. В результате все более снижающейся способности к фиксации внешнего опыта наступает амнестическая дезориентировка (как в окружающей обстановке, так и во времени и в последовательности событий). Одновременно возникают расстройства репродуктивной памяти. Пациенты не воспроизводят требуемых фактов, дат, имен, дают путанные, противоречивые сведения. Постепенно происходит полное опустошение запасов памяти. В далеко зашедших случаях больные уже никаких сведений о себе дать не могут, забывают свой возраст, фамилию, имена родных, полностью утрачивается запас общих знаний, профессиональных.

В отличие от сенильной деменции, для амнестического синдрома при БА, не характерны конфабуляции и сдвиг ситуации в прошлое. Параллельно с расстройствами памяти нарастают нарушения мышления. Они начинаются с затруднений в более сложной аналитико-синтетической деятельности, а заканчиваются полной интеллектуальной беспомощностью. В итоге выявляется глубокое слабоумие. Важной характерной особенностью слабоумия при БА является относительно рано наступающая и обычно быстро прогрессирующая утрата навыков. Нарастающая потеря навыков, в том числе простых, автоматизированных, выражается в своеобразной бестолковости, беспомощности и несобранности больных при привычных действиях. У родных складывается обычно впечатление, что больные «разучились» шить, готовить, убирать – настолько бестолково и неправильно они выполняют знакомую работу. Как правило, сочетание нарастающих нарушений памяти с утратой навыков является обычно и причиной снижения профессиональных навыков больных по работе, с которой они перестают справляться. Поведение пациента становится все более монотонным и нецеленаправленным, утрачиваются навыки самообслуживания.

Одна из особенностей БА по сравнению с сенильной деменцией состоит в том, что на ее начальной стадии сохраняется сознание собственной несостоятельности, болезненной измененности, которому сопутствует тревога и растерянность, позднее сменяющееся безучастностью, полным равнодушием.

Самое существенное клиническое своеобразие БА заключается в сочетании усиливающейся интеллектуально-мнестической недостаточности с нарастающими расстройствами высших корковых функций – речи, чтения, счета, письма, гнозиса и праксиса.

Преобладающей формой речевых нарушений является сенсорная афазия, а также симптомы амнестической афазии. В клиническом плане наблюдается непонимание обращенной речи (импрессивная речь), сохранность произвольной повторной речи, нарастание оскуднения и распада экспрессивной речи с преобладанием дизартрии и различных речевых автоматизмов (типа логоклонии, палилалии).

Нарушение речи сопровождается аграфией, алексией, акалькулилей.

В структуре аграфии большое место занимают нарушения оптико-пространственной деятельности: больной сначала перестают писать параллельно расположенными строками, располагает их косо или беспорядочно. Позднее в клинических проявлениях нарушения письма отмечается два направления:

1) присутствие стериотипий письма (больной пишет одно и тоже слово, позднее больные пишут только одну начальную букву слова, затем переходят на стереотипные каракули, а в последствии в прямую линию);

2) апрактический распад письма (неправильное расположение строк письма, позднее отдельное слово теряет свою форму: пишет по слогам, буквы накладываются друг на друга). В далеко зашедших случаях возможность письма утрачивается полностью.

Нарушение чтения относится к транскортикальной алексии – сохраняется способность чтения вслух (в виде беглого чтения или по буквам, по слогам с элементами паралексии) при отсутствии понимания прочитанного.

Акалькулия проявляется в нарушении способности к различным арифметическим (деление и умножение) операциям, при сохранении последовательного счета. В последствии происходит нарушение понимания и узнавания абсолютных величин и количественных соотношений (больше, меньше).

Апраксические симптомы постепенно выкристаллизовываются из синдрома прогрессирующей амнезии. В этой, начальной стадии, расстройства праксиса обладают нестойкостью и динамичностью, обнаруживают зависимость от ситуации (улучшение действий при руководстве и подсказке). В дальнейшем для апраксического распада действий характерно то, что оно достигает тотального характера – распад моторики в целом: больные не могут вообще выполнять каких-либо законченных, плавных, целенаправленных и адекватных движений (больные не могут ходить или садиться, как следует, стоят в какой-то неловкой неестественной позе, топчутся на месте, кружатся вокруг своей оси и т.п.). Все движения больного неуверенные, незаконченные, бесцельные, как бы «пробные».

Агнозия: чаще отмечаются расстройства зрительной ориентировки в окружающем пространстве, нарушение узнавания пространных соотношений (оптико-пространственная агнозия). Больные постепенно утрачивают ориентировку в окружающем пространстве, сначала обычно в новой для них обстановке, а позднее в привычной, хорошо освоенной. При прогрессировании - окружающее пространство утрачивает постепенно всякую структуру: больной перестаёт узнавать расстояния, направления, перспективу. В далеко зашедших стадиях заболевания больные перемещаются в пространстве, полностью утратившем свои реальные свойства. Оптико-пространственная агнозия на более поздних этапах своего развития, как правило, включает элементы акустической пространственной агнозии: больные перестают различать направление, откуда идёт обращенная к ним речь.

Лечение БА.

Поскольку до сих пор этиология большинства случаев БА не установлена, этиологически-ориентированной стандартной терапии заболевания нет. Существующие в настоящее время стратегии терапевтического воздействия представлены следующими основными направлениями:

1.Компенсаторная (заместительная) стратегия - направлена на преодоление нейротрансмиттерного дефицита. Она основана на попытках компенсации холинэргической недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе нарушений памяти и когнитивных функций (при БА отмечается снижение активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстерозы в коре и гипокампе, что приводит к недостаточности синтеза ацетилхолина). В связи с этим наиболее эффективными считаются препараты направленные на ингибицию (торможение) ацетилхолинэстерозы. Первым из них был такрин (тетрагидроаминоакридин), зарегистрированный в качестве препарата для терапии БА в США 1993г. (в Европе – 1997г.). Действие основано на обратимом ингибировании ацетилхолинэстеразы, таким образом, увеличивается содержание ацетилхолина в головном мозге. Эффективность его в отношении когнитивных дисфункций по результатам тестирования и общей клинической оценки была доказана в нескольких мультицентровых исследованиях. Побочное действие проявляется в повышении уровня печеночных ферментов и диспетпических расстройствах (тошнота, рвота, диарея). В связи с коротким периодом полураспада принимается 4 раза в сутки (дозы: 10 мг. 4 раза в день в течение 6 недель, при отсутствии увеличения уровня АЛТ дозу препарата можно увеличить до 80 мг. в сутки; в последующем под контролем мониторинга АЛТ дозу постепенно увеличивают до максимальной – 160 мг.). Вторым препаратом со сходным механизмом действия является обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – донепезил (арисепт) зарегистрированный в Англии в 1997 году. Доза имеет линейную связь с эффективностью. Дозу увеличивают постепенно до достижения максимально переносимой концентрации, чтобы избежать холинэргических побочных действий (включая тошноту и понос). Практически назначают 5-10 мг/сут. Однократно на ночь (перед сном). Российский аналог – амиридин. Рекомендуемые дозы от 40 до 80 мг/сут. (в 2 приема) средняя суточная доза 60 мг/сут. Длительность курса не менее 2-х месяцев до 1 года. Побочные действия проявляются в М-холиномиметических эффектах – бронхоспазм, брадикардия, гиперсаливация, диарея, так же тошнота, рвота, головокружение, атаксия.

Еще один препарат из этой группы – галантамин (реминил) третичный амин (действует методом избирательной конкурентной ингибиции). Период полураспада 6 часов. Доза 24 мг/сут.

Представитель нового поколения антихолинэстерзных препаратов – ривастигмин (экселон) – селективный, псевдообратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы селективно повышает содержание ацетилхолина в коре и гиппокампе. Начальная доза - по 1-2 мг/сут. (период полураспада 10 часов, принимается 2 раза в день) с постепенным повышением дозы (при хорошей переносимости через 2 недели до 3 мг 2 раза/сутки, далее с интервалом в 2 недели до 4,5-6 мг 2 раза/сутки). Максимальная суточная доза 12 мг/сут.

Побочные действия проявляются в головной боли, головокружении, сонливости, тошноте, рвоте, диареи, боли в животе. Этот препарат можно сочетать с другими необходимыми для пациентов пожилого возраста препаратами.

Поскольку помимо выраженного холинэргического дефицита при БА установлена недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности серотонинэргической, глютаматэргической, и нарушение активности моноаминооксидазы (МАО) типа В, то другие виды заместительной терапии направлены на коррекцию этих видов нейротрансмиттерной недостаточности.

Селегелин (юмекс, когнитив) – ингибитор МАО типа В, принимают в дозе 5-10 мг/сут. Препарат улучшает когнитивные (в основном мнестические) функции и благоприятно воздействует на поведенческие расстройства, уменьшает тревожность и депрессию.

Для коррекции глутаматэргической недостаточности используют антагонисты Nметил-D-аспартат (NМDA) – рецепторов (т.к. считают, что повреждение нейронов при БА связано с избыточным выбросом возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата). Применяют акатинола мемонтин (мемонтин) в суточной дозе 20-30 мг в два приема. Курс лечения 2 месяца. Побочные эффекты: головокружение, беспокойство, повышенная возбудимость. При его приеме улучшается память, коррегируются эмоциональные и моторные нарушения, повышается уровень спонтанной активности.

2. Протективная терапия. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основываются на статистическом анализе показателей, оценивающих память и когнитивные функции, а так же на общем поведенческом улучшении и расширении возможностей повседневного функционирования. Препарат вводят в/в капельно в дозе 20-30 мг/сут в 150 мл NaCl в течение 5 дней в неделю с 2-х дневным перерывом (на протяжении 4-х недель). Положительный эффект может быть достигнут и при применении гинго билоба (120 мг/сут), холино-альфосцерат ( по 400 мг 3 раза в сутки, курс 3-6 месяцев)

К новому поколению нейропротекторов относят блокаторы кальциевых каналов, пропентофиллин, антиоксиданты, аналогом эндогенных нейротрофинов и факторы роста нейронов. В этом направлении работы продолжаются.

3. Противовоспалительная терапия еще в стадии изучения. Основанием для ее разработки послужили эпидемиологические данные о том, что у лиц, длительно получавших нестероидные противовоспалительные препараты, достоверно реже отмечается БА. Активно изучается эффективность индометацина. Положительного эффекта аспирина и парацетомола при БА выявлено не было. Клинические испытания этих препаратов продолжаются, но для лечения они пока не используются.

Исследования показали так же, что у женщин, которым проводилась заместительная гормональная терапия эстрогенными препаратами, БА встречается значительно реже. Но если на фоне приема эстрогенных препаратов болезнь все же развивается, симптоматика и анатомические нарушения у них выражены в значительно меньшей степени. Механизм такого эффекта связан со свойством эстрогенных препаратов улучшать мозговое кровообращение и стимулировать рост нервных клеток в гипокампе. Благодаря этому они способствуют выработке ацетилхолина и препятствуют отложению амилоида.

4 Психофармакотерапия психопатологических нарушений и психологическая коррекция когнитивных расстройств.

Психофармакотерапия дает возможность коррегировать поведение больных, проводить диагностические, реабилитационные мероприятия, особенно – уход за больными. Лечение должно проводиться с осторожностью, в соответствии со стандартами лечения у пожилых людей, при наличии выраженных психопатологических расстройств. При лечении следует избегать назначения психотропных препаратов с отчетливыми холинолитическими свойствами (напр. трициклические антидепрессанты). Для купирования возбуждения, расстройств сознания (чаще в виде спутанности либо делирия) рекомендуется использовать галоперидол в небольших дозах (внутрь – 0,75-3 мг/сут, в/мыш. – 2,5-5 мг/сут), дозы препарата снижают по мере улучшения. Так же показано рисперидон: начальная доза 0,25 мг, при необходимости дозу увеличивают на 0,25 мг (не чаще чем через день), оптимальная доза по 0,5 мг 2 раза в сутки. При невыраженном расстройстве лечение можно начинать с тиоридазина (25-75 мг/сут).

При инсомнии и тревожности используют небольшие дозы бензодиазепинов, в том числе гипнотиков, однако их следует применять с осторожностью и кратковременным курсом.

При депрессивных симптомах, как средство выбора следует назначать ингибиторы обратного захвата серотонина. Считается, что это не только симптоматическое средство, но и метод патогенетической терапии (т.к. имеются данные о дефицитарности серотонинэргической системы при БА). Проведенное изучение эффективности ингибиторов обратного захвата серотонина показало, что препараты уменьшают так же агрессивность и повышенную возбудимость у больных.

Однако ведущую роль в помощи этой категории больных сегодня играет все же не биологическая терапия, а социально-средовые и психологические воздействия, правильный уход, а так же помощь членов семьи, которые осуществляют уход за пациентом. Цель – максимально сохранить качество жизни больного и как можно более увеличить срок, в течении которого он еще способен ухаживать за собой и оставаться в привычном домашнем окружении.

Основное место отводится развитию сохранившихся психических способностей больных, т.е. когнитивному тренингу, который основан на тренировке механического запоминания и состоит в многократном повторении информации, которая содержит самые основные сведения, необходимые больному для адекватного взаимодействия с окружающей действительностью. Поэтому эта коррекция показана лицам с относительно мало выраженным распадом когнитивных функций.

Когнитивная поддержка может быть эффективной при соблюдении следующих условий:

а) обучение должно сопровождаться многократным повторением

(воспроизведением),

б) при проведении когнитивного тренинга необходимо опираться на сохраненные

когнитивные функции,

в) следует использовать при тренировке привычных навыков «подсказки» (надписи, рисунки, таймер и любые другие способы напоминания, сочетая этот прием с повторяющимся воспроизведением (при внешней помощи) в повседневной деятельности.

Самым важным моментом в адаптации к окружающей среде таких больных являются уход и внимание со стороны родственников и близких. Для этого семья должна выполнять ряд правил:

1. Обстановка, которая окружает больного, должна быть как можно более привычной: мебель та же, что и 10-20 лет назад, все вещи должны стоять на тех же местах, запрещается вносить в обстановку любые перемены, новшества и усовершенствования. Такой же привычной и простой должны быть одежда и обувь пациента, предметы обихода и другие вещи, которыми пациент пользуется.

2. Распорядок дня пациента должен быть как можно более привычным и рутинным – подъем, еда, занятость, сон в одно и то же время. Необходимо поощрять любые правильные формы поведения и сохраненные навыки пациента, пытаться занять его любой деятельностью, с которой он еще в состоянии справиться, пусть даже она и не имеет практической пользы.

3. Необходимо обеспечить освещение в ночное время и систему ориентиров, облегчающих пациенту поиск нужных ему помещений и предметов, - повесить на стене на уровне лица нужные указатели, надписи, символы.

4. Источником частых конфликтов является соблюдение навыков опрятности, и именно их соблюдение часто оказывает решающее влияние на согласие родственников продолжать уход за пациентом в домашних условиях. Необходимо ограничить питье, водить пациента в туалет часто и регулярно (например, каждые 2 часа), всячески поощрять любые успехи пациента в сохранении этих навыков.

Как видим, основная тяжесть падает на личную заботу о больном, направленную на правильное содержание и уход. Окружающие должны считаться со структурой личности больного, с его жизненными привычками и проблемами. Поэтому самая важная и часто единственная врачебная помощь – это советы и поддержка родственников.