КОСТИМУЛИРУЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Активация клеток (activation) является результатом сигнальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально наблюдается активация связанных с корецепторами и молекулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клетках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем через посредничество адаптерных белков включаются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы Сg, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацией протеинкиназы С и мобилизацией внутриклеточного Ca2+, с транскрипцией гена IL2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов при иммунном ответе. Второй сигнальный путь связан с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрипции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток.

Клональная экспансия (clonal expansion) лимфоцитов представляет собой их бурную пролиферацию, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты образуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия), при этом размножение клеток регулируется рядом цитокинов: IL2, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, IL14, IFNg, TNF и др. В последующем центробласты начинают превращаться в центроциты, которые мигрируют на периферию фолликулов (центроцитарная стадия). В этот момент клетки вступают в период соматических гипермутаций, который является своеобразным способом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высокоспецифичным BCR и негативный отбор В-лимфоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созревания(maturation) В-клетки претерпевают морфологические изменения (иммунобласт, затем лимфоплазмоидная клетка и, наконец, плазмоцит) и мигрируют в костный мозг и MALT для синтеза антител различных классов. Синтез ранних антител IgM наблюдается уже к концу первых суток клинического инфекционного эпизода, а высокоспецифических IgG - на 5-7 сутки.

Клональная экспансия и созревание Т-клетокпротекает в паракортикальных зонах лимфатических узлов и периартериолярных пространствах селезёнки. Распознавшие антиген клетки вступают в пролиферацию и превращаются в лимфобласты. Клоны CD8+ T-клеток нарастают быстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов - более медленно. В целом, клональная экспансия и диференцировка регулируются разными цитокинами (IL2, IL7, IL9, IL12, IL15, IFNg, TNF и др.) и адгезивными молекулами. В процессе дифференцировки значительно изменяется фенотип Т-лимфоцитов, но, в отличие от В-лимфоцитов, они не меняются морфологически.

Характерным клиническим эквивалентом стадий клональной экспансии и дифференцировки является увеличение периферических лимфатических узлов, миндалин, видимых лимфатических фолликулов и селезёнки. Можно наблюдать эти симптомы при респираторной, урогенитальной или значительной системной инфекциях.

По окончанию иммунного ответа наряду с эффекторными клетками формируются Т- и В-клетки памяти. В отличие от небольших сроков жизни, характерных для эффекторных лимфоцитов, клетки памяти остаются жизнеспособными в течение длительного времени (пожизненно). Существуют CD4+ и CD8+ T-клетки памяти, В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки. В отличие от наивных Т-лимфоцитов Т-клетки памяти характеризуются фенотипом CD45RO+, CD44^hi, быстрым HLA-независимым циклом и способностью секретировать большие количества цитокинов. Долгоживущие плазматические клетки обеспечивают дополнительный механизм поддержания синтеза иммуноглобулинов без дополнительной антигенной стимуляции в течение 1,5 лет.